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小鼠淚腺類器官共聚焦顯微照片。圖中淚液產(chǎn)物 Lcn2 標記為紅色，表明這些類器官正在分泌淚液。圖片來源：Yorick Post, Hubrecht Institute

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來源 Cell Preess

翻譯 一晴

審校 戚譯引

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3 月 16 日發(fā)表在《細胞-干細胞》（Cell Stem Cell）雜志上的一項研究表明，干細胞來源的類器官也能“眼淚汪汪”，這可能有助于揭示哭泣和干眼癥的生物學特性。盡管利用人類淚腺類器官的再生療法短期內(nèi)還很難實現(xiàn)，但研究人員已經(jīng)證明這種類器官能夠被移植、整合到小鼠淚腺中，產(chǎn)生成熟的淚液。

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該論文通訊作者是來自荷蘭烏得勒支大學胡布勒支研究所（Hubrecht Institute of Utrecht University）的高級研究員 Hans Clevers，他表示：“我們希望科學家們能夠使用我們的淚腺模型來發(fā)現(xiàn)對淚腺疾病患者的新治療方案，一方面可以在患者類器官上進行新藥物測試，另一方面可以培養(yǎng)更多的健康細胞，待有朝一日用于移植?！?/p>

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淚腺分泌淚膜，這層液體對潤滑和保護眼睛十分必要。淚液產(chǎn)生或分泌方面的功能障礙會導致干眼癥或干燥綜合征（Sj?gren's syndrome），后者是一種人們知之甚少的自身免疫性疾病，會導致眼干和口干。目前，淚腺疾病患者的治療方法主要是滴眼液、淚管塞（tear-duct plug）和手術治療。

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該研究的共同第一作者、胡布勒支研究所的 Yorick Post 說：“讓我們震驚的是，數(shù)據(jù)估計表明至少有 5% 的成年人患有干眼癥，這種疾病大多成因于淚腺分泌淚液缺陷。但由于沒有可靠的長期體外模型來研究淚腺，我們無法全面了解其生物學特性，導致治療選擇有限?！?/p>

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為了克服這一障礙，研究人員采用先前用于其他器官的方法，構建了來源于成體干細胞的小鼠和人類淚腺 3D 類器官。類器官可以持續(xù)生長數(shù)月，并能夠重現(xiàn)分泌大部分淚液的淚腺上皮組織在結(jié)構、轉(zhuǎn)錄和功能方面的特征。值得注意的是，如果暴露在能刺激淚液分泌的神經(jīng)遞質(zhì)——去甲腎上腺素中，這些類器官也會像氣球一樣膨脹起來。

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“最大的挑戰(zhàn)是讓類器官哭泣，因為這是淚腺的標志，”研究的共同第一作者、胡布勒支研究所的 Marie Bannier-Hélaou?t 說，“我們必須修改類器官生長的因子組合，使它們成為我們淚腺中能夠哭泣的成熟細胞?！?/p>

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研究人員利用小鼠類器官來探究 Pax6（眼睛發(fā)育的主控基因）在成體淚腺中的作用。作者利用 CRISPR/Cas9 基因編輯技術敲除 Pax6 后，發(fā)現(xiàn)該基因?qū)Υ龠M成體淚腺上皮細胞成熟具有重要貢獻。由于在 Sj?gren 綜合征患者的眼組織中已經(jīng)觀察到了 PAX6 缺乏現(xiàn)象，這些特殊的類器官可以為尋找 Sj?gren 綜合征潛在治療方法提供有價值的見解。

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研究人員還通過單細胞 mRNA 測序，探索了淚腺中分泌淚液的細胞特征和起源。單細胞圖譜揭示了淚液的新成分，并證明人類淚腺中的導管細胞和腺泡細胞各自分泌淚液中的不同成分。

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為了測試類器官在再生醫(yī)學中的利用潛力，研究人員進一步將人類類器官細胞移植到了小鼠的淚腺中。兩周后，人類類器官細胞形成了淚管樣結(jié)構，并在淚腺中至少保留了兩個月。移植進入動物體的類器官似乎能夠自組織，且部分細胞在移植后長達兩個月的時間里仍在不斷增殖。此外，研究人員還在移植細胞形成的淚管組織中檢測到了淚液蛋白。

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類器官移植的積極效果還需要在干眼癥小鼠模型做進一步驗證。今后的研究還可以將免疫細胞整合到類器官中來建立 Sj?gren 綜合征的模型。Clevers 表示：“來源于患者的類器官開辟了以個性化方式研究淚腺疾病的新途徑，但在將這些微型類器官應用于再生療法之前，還有很長的路要走?！?/p>

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參考來源：

https://eurekalert.org/emb_releases/2021-03/cp-tgi031121.php?


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