?

T細胞（左）攻擊腫瘤細胞。圖片來源：Maurizio de angelis

能夠激活人體免疫系統(tǒng)來攻擊腫瘤的藥物，即檢查點抑制劑，多年來讓一些癌癥患者的病情得到了緩解。但還有很多患者并未從這一療法中受益?，F(xiàn)在，研究人員發(fā)現(xiàn)一種傳統(tǒng)的抗抑郁藥可以增強這些抑制劑在老鼠身上的效力。這讓科學家推測，該藥也可以對人體發(fā)揮同樣的作用。

這是第一個建議發(fā)揮抗抑郁藥——名為單胺氧化酶抑制劑（MAOI）的酶——抗癌作用的研究，美國南加州大學生化學家、并未參加這項研究的陳實（音譯）評價說，新聯(lián)合療法可以讓對廣泛使用的檢查點抑制劑抗PD-1藥物沒有反應的癌癥患者受益。

抗PD-1藥物會阻斷T細胞表面的一種分子，腫瘤用這種分子躲避免疫系統(tǒng)“衛(wèi)兵”。利用一種結合PD-1受體的表面蛋白，癌細胞會讓T細胞攻擊信號“剎車”。但僅僅用抗PD-1藥物解除這個被稱為檢查點的“剎車”是不夠的。

為了尋找其他可能促進T細胞反應的分子，加州大學洛杉磯分校癌癥免疫學家楊莉莉（音譯）和實驗室成員研究了浸潤小鼠黑色素瘤的T細胞的基因表達。令他們驚訝的是，研究人員發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤T細胞具有異常高的MAO-A基因活性，這種基因會破壞大腦中的多巴胺和血清素等情緒提升的神經(jīng)遞質。MAO-A基因多年前被標記為“勇士基因”，因為一些男性體內低水平的MAO-A活性與攻擊行為有關。但是高水平MAO-A基因活性與抑郁癥有關，因此人們在20世紀50年代開發(fā)了MAOI抗抑郁藥。

由于治療抑郁癥的新藥物副作用更少，目前MAOI的使用并不多，但它仍然是一種獲批藥物，這讓研究人員感到興奮，因為可以很快在癌癥患者身上進行測試?！斑@讓我們投入到對這種分子的研究中?！睏罾蚶蛘f。

該團隊發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠相比，免疫組織缺乏MAO-A蛋白的轉基因小鼠體內的腫瘤生長更緩慢，T細胞消耗更少，產生更多對癌細胞有毒的分子。研究人員給正常小鼠植入黑色素瘤或結腸癌細胞后注射了3種MAOI抗抑郁藥，結果腫瘤生長得更慢。在近日發(fā)表于《科學免疫學》的報告中，作者表示，將MAOI與抗PD-1藥物聯(lián)合使用比單獨使用任何一種藥物效果更好，能在一個月內“殺滅”一些小鼠的腫瘤。

為了探索這些發(fā)現(xiàn)的臨床相關性，楊莉莉與團隊搜索了黑色素瘤、結腸癌、肺癌、胰腺癌和宮頸癌患者腫瘤樣本的基因表達數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)腫瘤中MAO-A表達水平較高的患者浸潤性T細胞較少，而腫瘤中MAO-A表達水平較低的患者生存時間較短。

MAO-A酶在分解血清素中的作用似乎解釋了它如何幫助腫瘤避開T細胞。T細胞產生自己的血清素，幫助激活細胞攻擊腫瘤細胞，沒有它，這些細胞就失去了能量。楊莉莉希望，這項研究能夠激發(fā)臨床研究人員測試便宜、容易獲得的MAO-A與抗PD-1的結合藥物。該團隊指出，在癌癥治療方案中加入MAOI也可能緩解抑郁癥。

哈佛大學分子免疫學家、PD-1通路共同發(fā)現(xiàn)者Gordon Freeman說，這篇新論文的發(fā)現(xiàn)是“基于良好科學基礎的非常有趣的結果”。他指出，在臨床試驗中，抑制各種其他檢查點的藥物已經(jīng)與抗PD-1藥物聯(lián)合使用，但這些昂貴的治療方法并沒有取得“成功”。他補充說，如果一種抗PD-1藥物能夠與一種廉價的MAOI藥物結合，“將會成為一個優(yōu)勢”。（馮維維）

相關論文信息：

https://doi.org/10.1126/sciimmunol.abh2383