肝臟可能是開發(fā)2型糖尿病新療法的關(guān)鍵。圖片來源：Renquist等課題組/cell press

今年是胰島素被發(fā)現(xiàn)100周年，它將1型糖尿病從一種絕癥轉(zhuǎn)變?yōu)榭煽刂茽顟B(tài)。如今，2型糖尿病的發(fā)病率是1型糖尿病的24倍。近日，美國亞利桑那大學研究人員表示，肥胖率和2型糖尿病發(fā)病率的上升是相關(guān)的，需要新的治療方法。而肝臟可能是發(fā)展新療法的關(guān)鍵。

“目前所有治療2型糖尿病的藥物都以降低血糖為主要目標。但患者只是在治療癥狀，就像通過退燒來治療流感一樣?！眮喞Ｄ谴髮W農(nóng)業(yè)和生命科學學院副教授Benjamin Renquist說，“我們需要另一個突破?！?/p>

在6月29日刊登于《細胞—報告》的兩篇論文中，Renquist和來自華盛頓大學、賓夕法尼亞大學和西北大學的研究人員概述了2型糖尿病治療的新目標。

Renquist實驗室致力于解決與肥胖相關(guān)的疾病，在過去9年里，研究人員希望能更好地了解肥胖、脂肪肝和糖尿病之間的關(guān)系，特別是肝臟如何影響胰島素敏感性。

“眾所周知，肥胖是2型糖尿病的一個原因，我們已經(jīng)知道，肝臟中的脂肪含量會隨著肥胖而增加。”Renquist說，“隨著肝臟脂肪的增加，糖尿病的發(fā)病率也會增加?！?/p>

這表明肝臟中的脂肪可能導致2型糖尿病，但這如何導致身體對胰島素產(chǎn)生抵抗或?qū)е乱认龠^度分泌胰島素仍是個謎。

于是，Renquist等人專注于脂肪肝，測量肥胖動物模型中肝臟釋放的神經(jīng)遞質(zhì)，以便更好地理解肝臟如何與大腦溝通，從而影響肥胖和糖尿病中出現(xiàn)的代謝變化。他們發(fā)現(xiàn)肝臟中的脂肪增加了抑制性神經(jīng)遞質(zhì)伽馬氨基丁酸（GABA）的釋放。然后，他們鑒別了GABA合成途徑和GABA生產(chǎn)的關(guān)鍵酶——GABA轉(zhuǎn)氨酶。

GABA是一種天然存在的氨基酸，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，這意味著它會降低神經(jīng)活動。而神經(jīng)是大腦和身體其他部位交流的通道。這種交流不僅是大腦與其他組織之間的交流，也是組織與大腦之間的交流。

“當肝臟產(chǎn)生GABA時，它會減少那些從肝臟到大腦的神經(jīng)活動。因此，脂肪肝通過產(chǎn)生GABA，減少了大腦放電活動，中樞神經(jīng)系統(tǒng)會感覺到這種放電減少，從而改變影響葡萄糖穩(wěn)態(tài)的外向信號。”Renquist說。

為了確定肝臟GABA增加是否導致胰島素抵抗，Renquist實驗室的研究生Caroline Geisler和Susma Ghimire在2型糖尿病動物模型中對GABA轉(zhuǎn)氨酶進行了藥物抑制。結(jié)果相關(guān)模型在幾天內(nèi)恢復了胰島素敏感性?！霸撧D(zhuǎn)氨酶的長期抑制導致了食物攝入量的減少和體重的減輕?！盙eisler說。

此外，研究人員確定了與2型糖尿病相關(guān)的GABA轉(zhuǎn)氨酶附近基因組變異，并發(fā)現(xiàn)在胰島素抵抗患者的肝臟中，參與GABA產(chǎn)生和釋放的基因表達水平更高。

不過，Renquist表示，一個新的藥理靶點僅僅是應用的第一步，我們還需要數(shù)年時間才能把成果送入藥店。

相關(guān)論文信息：http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109301


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