在過(guò)去的兩個(gè)世紀(jì)里，醫(yī)療和公共衛(wèi)生領(lǐng)域取得了無(wú)與倫比的進(jìn)步，從巴斯德到輝瑞制藥公司，都告訴我們要對(duì)奇跡保持期待

　　當(dāng)路易斯·巴斯德的人生來(lái)到第57個(gè)年頭時(shí)，他已經(jīng)成為那個(gè)時(shí)代最受尊敬的科學(xué)家了，此時(shí)的他即將迎來(lái)一項(xiàng)新的突破。他一直在研究雞霍亂，在制備致病細(xì)菌的過(guò)程中，他不小心將培養(yǎng)液遺留在實(shí)驗(yàn)室，放了一整個(gè)夏天。

　　到了秋天，當(dāng)巴斯德回來(lái)時(shí)，他無(wú)意中發(fā)現(xiàn)了之前的實(shí)驗(yàn)。于是，研究繼續(xù)進(jìn)行，他給一群雞注射了這些培養(yǎng)了許久的細(xì)菌。出乎意料的是，這些雞并沒(méi)有染上重病，反而康復(fù)了。巴斯德認(rèn)為舊的培養(yǎng)液已經(jīng)不能用了，于是又做了一次嘗試，給同一批雞和一組新的雞注射了新的細(xì)菌。

　　然后，有趣的事情發(fā)生了。新的雞死了，但之前注射了舊培養(yǎng)液的雞再次存活了下來(lái)。為什么這些雞還能活下來(lái)？這違背了所有合理的預(yù)期。在得知實(shí)驗(yàn)結(jié)果后，巴斯德突然頓悟；根據(jù)傳聞，他曾驚呼：“你沒(méi)看到嗎，這些禽類已經(jīng)接種了疫苗！”

　　至少在18世紀(jì)晚期，當(dāng)愛(ài)德華·詹納意識(shí)到牛痘可以對(duì)天花這種毀滅性疾病產(chǎn)生免疫力時(shí)，疫苗就已經(jīng)為人所知。人們也早就知道了如何接種疫苗。但是在巴斯德之前，沒(méi)有人從這些方法出發(fā)，總結(jié)出基本的醫(yī)學(xué)原理。巴斯德看到了壞掉的培養(yǎng)液、牛痘和免疫力之間的聯(lián)系。盡管所有人都知道疫苗，但在這個(gè)時(shí)候，只有他取得了決定性的突破?！懊\(yùn)只眷顧有準(zhǔn)備的人”是巴斯德最著名的格言之一，但很少有人能像他那樣準(zhǔn)備充分。

　　疫苗最初的發(fā)現(xiàn)是很偶然的，但滿懷激情的巴斯德在許多無(wú)眠的夜晚之后，看到了指導(dǎo)這一過(guò)程的可能性。在炭疽熱的實(shí)驗(yàn)中，他和他的團(tuán)隊(duì)意識(shí)到，弱化版的炭疽菌產(chǎn)生的后代也是弱化的。1881年2月，他在法蘭西自然科學(xué)院公布了他的研究結(jié)果：炭疽病，這種可怕的牲畜疾病，《圣經(jīng)》中發(fā)生于埃及的瘟疫之一，既是可以控制的，也是可以戰(zhàn)勝的。

　　從炭疽疫苗開(kāi)始，巴斯德又繼續(xù)開(kāi)發(fā)了一種抗狂犬病疫苗，這對(duì)他個(gè)人而言具有十分重要的意義：他記得童年時(shí)有一頭患狂犬病的狼曾在家鄉(xiāng)肆虐，造成8人死亡。為了開(kāi)發(fā)這種疫苗，巴斯德需要面對(duì)作用時(shí)間更長(zhǎng)、更難發(fā)現(xiàn)的微生物：病毒。即便如此，巴斯德還是找到了一種建立免疫力的方法，盡管無(wú)法直接看到狂犬病毒。在第一次試驗(yàn)中，他為一個(gè)被狂犬咬傷的阿爾薩斯小男孩約瑟夫·梅斯特接種了疫苗。相對(duì)于原先的計(jì)劃，以人體作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象很是超前，但隨著男孩病情的不斷加重，情況的發(fā)展讓巴斯德下了決心。

　　當(dāng)然，這仍然是相當(dāng)可怕的風(fēng)險(xiǎn)。但巴斯德知道，如果什么都不做，那就等于判了死刑。他曾推測(cè)，在大約一個(gè)月的潛伏期之前，疫苗就會(huì)發(fā)揮作用。要做到這一點(diǎn)，他需要在出現(xiàn)任何癥狀之前就注射病毒。懷著忐忑不安的心情，巴斯德開(kāi)始注射小劑量的狂犬病毒疫苗；他完全清楚情況可能會(huì)變得更糟。不過(guò)，在經(jīng)過(guò)12輪注射和數(shù)周的不眠之夜之后，巴斯德成功了。

　　如果是巴斯德只開(kāi)發(fā)了疫苗，我們?nèi)匀粫?huì)銘記他是一位醫(yī)學(xué)科學(xué)的巨人。然而，疫苗只是一系列突破的頂點(diǎn)；沒(méi)有這些突破，現(xiàn)代世界將是不可想象的。

　　疾病背后的微生物理論、巴氏消毒法、對(duì)敗血癥和臨床清潔的理解、應(yīng)用于狂犬病和炭疽病的疫苗接種技術(shù)，以及對(duì)無(wú)數(shù)微生物及其相互作用的認(rèn)識(shí)，所有這些，代表了巴斯德一個(gè)又一個(gè)突破性的成就。他所留下的這些遺產(chǎn)，形成于斯巴達(dá)式的條件下，從簡(jiǎn)陋的實(shí)驗(yàn)設(shè)備中獲得，在實(shí)際問(wèn)題和科學(xué)理論之間來(lái)回拉鋸。但毫無(wú)疑問(wèn)，這些偉大的思想改變了人類知識(shí)、醫(yī)學(xué)、健康甚至道德的邊界。

　　巴斯德的例子，證明了一個(gè)我們習(xí)慣的模式：巨大的進(jìn)步提高了我們的知識(shí)和技術(shù)水平，開(kāi)啟了一個(gè)良性循環(huán)。但另一方面，知識(shí)和技術(shù)總是在與它們所面臨的問(wèn)題進(jìn)行軍備競(jìng)賽。巴斯德為我們提供了極為重要的范例。

　　不過(guò)，今天世界上有多少像巴斯德這樣的人物？換言之，在從事醫(yī)學(xué)或微生物學(xué)研究工作的人當(dāng)中，有哪些人的工作具有或可能產(chǎn)生與巴斯德同等的影響？一種觀點(diǎn)認(rèn)為，巴斯德處在一個(gè)時(shí)代的開(kāi)端，新思想的產(chǎn)生正變得越來(lái)越快。而另一種觀點(diǎn)認(rèn)為：沒(méi)錯(cuò)，新的思想確實(shí)在加速產(chǎn)生，但其中能與巴斯德的成就相提并論的卻越來(lái)越少。對(duì)今天的人們來(lái)說(shuō)，思考可能比以往簡(jiǎn)單得多，但提出真正偉大的思想仍然是巨大的挑戰(zhàn)，一如既往。

　　預(yù)期壽命的放緩

　　從19世紀(jì)晚期到現(xiàn)在，人類的預(yù)期壽命經(jīng)歷了革命性的提高，并在醫(yī)學(xué)科學(xué)和公共衛(wèi)生方面取得了一系列驚人的進(jìn)步。第一種真正的現(xiàn)代藥物產(chǎn)品是灑爾佛散（Salvarsan，又稱砷凡納明），基于一種合成于1907年的化合物，能夠有效地治療一種古老的性傳染病——梅毒。35年后，一項(xiàng)更大的突破出現(xiàn)了：青霉素的發(fā)現(xiàn)揭開(kāi)了抗生素和大規(guī)模藥物開(kāi)發(fā)的時(shí)代。

　　有史以來(lái)，醫(yī)療能力的階段性變化第一次變得有規(guī)律可循，甚至是在預(yù)料之中。我們進(jìn)入了醫(yī)學(xué)的“黃金時(shí)代”。用作家兼醫(yī)生謝默斯·奧馬洪尼的話來(lái)說(shuō)，“在歷史上的大部分時(shí)間里，醫(yī)學(xué)的力量都非常有限，但突然間卻產(chǎn)生了不可思議的奇跡效果。從20世紀(jì)30年代中期到80年代中期，有一個(gè)大約50年的黃金時(shí)代，期間幾乎任何事情都是可能的?！倍嗵澚诉@一時(shí)期的醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)，我們得以殺死細(xì)菌，進(jìn)行體外循環(huán)心臟手術(shù)，實(shí)現(xiàn)器官移植和體外生育，用藥物調(diào)節(jié)懷孕，甚至通過(guò)重癥監(jiān)護(hù)讓瀕臨死亡的人活下來(lái)。我們可以消除——或至少控制——從脊髓灰質(zhì)炎到天花等眾多疾病。

　　與此同時(shí)，歷史上大部分時(shí)間都幾乎停滯不前的人類預(yù)期壽命得到了改善。醫(yī)學(xué)進(jìn)步發(fā)揮了重要作用，但另一個(gè)重要的觀念——公共衛(wèi)生政策——也出現(xiàn)了。大規(guī)模改善公共衛(wèi)生是關(guān)鍵所在，特別是城市衛(wèi)生基礎(chǔ)設(shè)施的建立。私人室內(nèi)廁所越來(lái)越普及。交通工具從馬車向汽車的轉(zhuǎn)變，讓馬和它們的糞便遠(yuǎn)離了街道。醫(yī)院的數(shù)量成倍增加，而且更加清潔。醫(yī)生們的知識(shí)水平越來(lái)越高，藥物開(kāi)始進(jìn)入市場(chǎng)，像罐頭食品這樣受到監(jiān)管、保質(zhì)期更長(zhǎng)的物品改變了人們的消費(fèi)模式。更好的公共衛(wèi)生設(shè)施、住房、營(yíng)養(yǎng)水平，以及更清潔的城市和醫(yī)院，更健全的醫(yī)療保健制度，加上更安全的街道：這樣的變化是非同尋常的。

　　在整個(gè)20世紀(jì)的下半葉，人類的預(yù)期壽命繼續(xù)提高，盡管速度明顯減慢。以往的醫(yī)學(xué)成果都集中在拯救年輕人，深刻且幸福地改變了家庭生活。隨著時(shí)間的推移，醫(yī)學(xué)條件的改善轉(zhuǎn)向了老年人。到2000年，人均預(yù)期壽命提高的速度大約降低了一半，但仍在提高。直到現(xiàn)在，情況又有了變化。

　　在英國(guó)、美國(guó)、法國(guó)、德國(guó)和其他地方，我們已經(jīng)看到了一些初步跡象：由于種種復(fù)雜的原因，人均預(yù)期壽命開(kāi)始停滯不前。事實(shí)上，美國(guó)的人均預(yù)期壽命在2015年至2020年期間持續(xù)下降，是自1915年至1918年（第一次世界大戰(zhàn)和西班牙流感大流行期間）以來(lái)的最大降幅。在英國(guó)，人均預(yù)期壽命從2011年開(kāi)始出現(xiàn)明顯的放緩，從2015年起沒(méi)有任何增長(zhǎng)?？梢哉f(shuō)，英國(guó)人正在經(jīng)歷二戰(zhàn)以來(lái)最緩慢的人均預(yù)期壽命增長(zhǎng)。新冠病毒的影響無(wú)疑會(huì)進(jìn)一步下調(diào)這些數(shù)字。在醫(yī)學(xué)前沿，巴斯德式的突破似乎出現(xiàn)了某些問(wèn)題。藥物不起作用了，至少不像以前那樣。

　　醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的“愛(ài)隆定律”

　　藥物的開(kāi)發(fā)似乎遵循著所謂的“愛(ài)隆定律”（Eroom’s Law）。簡(jiǎn)而言之，每10億美元所研發(fā)的批準(zhǔn)藥物數(shù)量每隔9年就會(huì)減半。70多年來(lái)，這種模式基本上一直保持不變。自1950年以來(lái)，研發(fā)新藥的成本至少增長(zhǎng)了80倍。美國(guó)塔夫茨大學(xué)的一項(xiàng)研究表明，從1975年到2009年，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)一種藥物的開(kāi)發(fā)成本至少增長(zhǎng)了13倍。到2000年代中期，這一數(shù)字為13億美元。相比之下，在20世紀(jì)60年代，每一種藥物的研發(fā)成本約為500萬(wàn)美元。至少在新冠疫情之前，藥物開(kāi)發(fā)的時(shí)間線仍在延長(zhǎng)。愛(ài)隆定律顯示，研發(fā)新藥需要越來(lái)越多的投入和資金。在醫(yī)藥領(lǐng)域取得突破的難度呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。

　　“愛(ài)隆”并不是某個(gè)人的名字。這個(gè)定律名稱其實(shí)是把摩爾定律（Moore’s Law）倒過(guò)來(lái)拼寫(xiě)而得。摩爾定律是指芯片上的晶體管數(shù)量每?jī)赡昃蜁?huì)翻一番，從而推動(dòng)計(jì)算能力呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)。如果說(shuō)有什么能代表技術(shù)樂(lè)觀主義的話，那就是摩爾定律。與此同時(shí)，作為制藥行業(yè)的深層模式，愛(ài)隆定律正好相反。醫(yī)學(xué)進(jìn)展沒(méi)有復(fù)雜化，也沒(méi)有變得更容易，但遇到的挑戰(zhàn)卻往往如此。

　　即使在20世紀(jì)80年代，新藥也很稀缺。自那之后，人們有一種越來(lái)越強(qiáng)烈的感覺(jué)，那就是“黃金時(shí)代”已經(jīng)結(jié)束，而我們所處的時(shí)代，再次引用謝默斯·奧馬洪尼的話，是“一個(gè)期望沒(méi)有得到滿足和不切實(shí)際的時(shí)代，一個(gè)失望的時(shí)代”。藥物開(kāi)發(fā)主要集中在兩個(gè)領(lǐng)域：一個(gè)是罕見(jiàn)病，另一個(gè)是慢性病，比如高血壓。二者都能提供穩(wěn)定的、可預(yù)測(cè)的回報(bào)。嚴(yán)重但常見(jiàn)的疾病已經(jīng)消退，而普通感冒等疾病帶來(lái)的挑戰(zhàn)依然存在。與此同時(shí)，制藥研究有持續(xù)虧損的趨勢(shì)，這對(duì)人類的未來(lái)而言可不是一個(gè)好兆頭。

　　一切都非常奇怪。這違背了基本的常識(shí)，即大規(guī)模的研發(fā)活動(dòng)應(yīng)該會(huì)帶來(lái)大規(guī)模的回報(bào)增長(zhǎng)。在潛在科學(xué)和技術(shù)工具已經(jīng)取得無(wú)數(shù)進(jìn)展的背景下，這種趨勢(shì)依然存在。在20世紀(jì)80年代和90年代，每個(gè)化學(xué)家可以合成的類藥物分子數(shù)量增加了800倍。分子文庫(kù)——藥物研究的基本構(gòu)件——獲得了極大的擴(kuò)充。從20世紀(jì)70年代開(kāi)始，DNA測(cè)序效率已經(jīng)提高了10億倍以上。計(jì)算機(jī)藥物設(shè)計(jì)等新領(lǐng)域在功能上越來(lái)越強(qiáng)大，為這些進(jìn)步提供了支持。如今，與健康相關(guān)的研究支出占所有研發(fā)支出的25%，而在20世紀(jì)60年代，這一比例僅為7%。從表面上看，科學(xué)、技術(shù)和經(jīng)濟(jì)都暗示著新藥物的開(kāi)發(fā)應(yīng)該加速，并且變得更便宜。

　　愛(ài)隆定律與始于巴斯德的模式相悖，表明我們面臨一個(gè)日益嚴(yán)峻，并且與預(yù)期壽命提高放緩密切相關(guān)的挑戰(zhàn)。每一年，我們都需要更多的資金、研究人員、時(shí)間和精力來(lái)實(shí)現(xiàn)醫(yī)學(xué)突破。我們每個(gè)人，包括我們的家人和朋友，以及我們的基本生活質(zhì)量都受到了影響。當(dāng)輪到我們，或輪到我們所愛(ài)的人，躺在醫(yī)院病床上的時(shí)候，這些問(wèn)題就會(huì)變得無(wú)比現(xiàn)實(shí)。對(duì)醫(yī)學(xué)進(jìn)步如此不平衡的理解從來(lái)沒(méi)有像現(xiàn)在這樣重要過(guò)。

　　本文改編自邁克爾·巴斯卡爾的書(shū)《人類前沿：大思想在小思維時(shí)代的未來(lái)》（Human Frontiers： The Future of Big Ideas in an Age of Small Thinking）

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