抗生素的研發(fā)未來將何去何從?放線菌仍是抗生素篩選的寶庫嗎?
發(fā)布時(shí)間:2023-05-25
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抗生素最早被稱為抗菌素,可抑制或殺滅細(xì)菌、霉菌、立克次氏體、螺旋體、支原體,以及衣原體等多種微生物?,F(xiàn)今,抗生素的功能除了殺(或抑)菌和抗腫瘤外,還涉及消除炎癥、鎮(zhèn)痛和抑制酶活性等作用。自1943年第一種臨床用抗生素(青霉素)投入實(shí)踐以來,人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾千種的抗生素,現(xiàn)在用于臨床的抗生素仍有幾百種,它們一同挽救了不計(jì)其數(shù)的生命。

抗生素的來源非常廣泛,微生物和高等動(dòng)植物在生命過程中都會(huì)產(chǎn)生次生代謝物,其中不乏具備干擾其他細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖之能者。放線菌作為已知的產(chǎn)抗生素種類最多的一類微生物,備受研發(fā)人員關(guān)注和青睞。要知道,當(dāng)前臨床和農(nóng)牧業(yè)上使用的抗生素中有超過2/3者是它們產(chǎn)生的。甚至還有科學(xué)家憑借在放線菌中發(fā)現(xiàn)并合成了可用于治療結(jié)核病的鏈霉素,而收獲諾貝爾大獎(jiǎng)的(1952年,美國(guó)科學(xué)家瓦克斯曼),真可謂是沾了放線菌的光啊。

一直以來,土壤被視作微生物的大本營(yíng),更是篩選天然抗生素的理想場(chǎng)所。第二次世界大戰(zhàn)期間,澳大利亞學(xué)者瓦爾特·弗洛里就曾特地委托盟軍飛行員在外出執(zhí)行任務(wù)時(shí)要從異國(guó)采集泥土。他因此從飛行員帶回的土壤樣品中分離到了青霉素高產(chǎn)菌株,對(duì)其產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程起到了巨大的推動(dòng)作用。

迄今,人們從陸生微生物中已經(jīng)鑒別出了數(shù)萬種具活性的天然物質(zhì)(約有40%來自放線菌)。因而,從土壤放線菌的代謝產(chǎn)物中篩選抗生素一直是科研人員的傳統(tǒng)和偏好。

隨著基因組測(cè)序技術(shù)的出現(xiàn)和快速發(fā)展,抗菌靶標(biāo)識(shí)別越來越受到重視,成為了各國(guó)意圖搶占的制高點(diǎn),抗生素發(fā)現(xiàn)頻率也因此有望得以提升,更有眾多商業(yè)公司斥巨資著手相關(guān)研發(fā)。然而,隨著時(shí)間的推移,高通量測(cè)序篩選被證明并非是發(fā)現(xiàn)新抗生素的妙策,研發(fā)人員被迫重新回到天然放線菌篩選和誘變育種的老路上來。

目前,抗生素研發(fā)形勢(shì)不容樂觀。一方面,新品種發(fā)現(xiàn)速率日益放緩(畢竟,陸生微生物資源開發(fā)已有一定年頭),投入產(chǎn)出比不斷下降。近年來,篩選出的活性物質(zhì)中,有90%以上被證明是研究、鑒別過的。另一方面,隨著病原微生物適應(yīng)(或耐受)能力的不斷增強(qiáng),抗(耐)藥性問題日益突出。

鑒于此,研發(fā)者們絞盡腦汁,各種策略紛紛亮相。其中,又以擴(kuò)大篩選范圍最具性價(jià)比。以放線菌為例,研究人員將其篩選范圍擴(kuò)大至各類極端環(huán)境,諸如沙漠、海洋和鹽堿地等均在其列,并取得了不錯(cuò)的成效。中國(guó)藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院的董艷萍等人曾在2012年對(duì)塔克拉瑪干沙漠南麓的17份土壤樣品進(jìn)行了微生物分離,從中獲取放線菌368株。其中,以鏈霉菌屬和擬諾卡菌屬為優(yōu)勢(shì)菌屬,具備抗菌活性的放線菌共計(jì)62株。

海洋作為公認(rèn)的聚寶盆,承載著人們?cè)S多的夢(mèng)想,也承擔(dān)了很多的任務(wù)。當(dāng)前,越來越多的藥物篩選工作轉(zhuǎn)向海洋,向海洋索取資源已呈常態(tài)化。海洋環(huán)境具有低營(yíng)養(yǎng)、低溫、高壓,以及高鹽等特點(diǎn),在這種特殊環(huán)境下生活的微生物有著與陸生微生物截然不同的代謝途徑,其產(chǎn)物也是豐富多樣的。

1991年,F(xiàn)enical等人在世界上首次分離獲取了需鹽生長(zhǎng)的放線菌,將其列入鹽孢菌屬(Salinispora),而其分離基質(zhì)便是海泥。隨著研究的深入,人們發(fā)現(xiàn)該屬放線菌具備特定生物活性,能夠合成一系列結(jié)構(gòu)新穎且具抗癌活性的化合物。迄今,已分離該屬放線菌幾千株,常見種有Salinispora tropica,S. arenicola和S. pacifica。

各種復(fù)雜極端環(huán)境是人們尋找新型抗生素的希望所在,海洋微生物將取代陸生微生物成為新型生物活性物質(zhì)與抗生素的主要來源,而放線菌承擔(dān)的重任從未卸下,過去如此,現(xiàn)在如此,將來依然如此。



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