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十年前，沒有人意識到人體內(nèi)存在大量病毒。但現(xiàn)在我們知道，人體內(nèi)正生活著380萬億個病毒，其數(shù)量是細菌的10倍，它們幾乎遍布人體的每個角落。許多病毒并不會讓人患病，人體只是它們狩獵適合寄生的細菌的場所；但除此之外，還有一些病毒時刻威脅著我們的生命健康。如何發(fā)揮“好”病毒的益處，以及抑制“壞”的病毒，是當前的一項重大挑戰(zhàn)。

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撰文 | 戴維·普賴德（David Pride）

翻譯 | 趙建元

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社交隔離遏制了新冠疫情，但許多人仍因感染其他病毒而患病。正如科學家逐漸發(fā)現(xiàn)的那樣，許多病毒正安靜地潛伏在人體內(nèi)，隱藏在人的肺部、血液和神經(jīng)系統(tǒng)中，或是寄生在大量腸道微生物體內(nèi)。而一旦人體的免疫力下降，它們便伺機而動，一些會在人體內(nèi)大量繁殖，而還有一些會攻擊人體的細胞、組織和器官。

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生物學家估計，目前每個人類體內(nèi)正生活著380萬億個病毒，其數(shù)量是細菌的10倍。一些病毒可能會導致疾病，但許多病毒只是在與人類共存。例如在2019年底，美國賓夕法尼亞大學的研究人員在呼吸道中發(fā)現(xiàn)了一類全新的Redondoviridae科病毒，共包含19種病毒毒株，其中少數(shù)與牙周病或肺部疾病有關(guān)，但還有一些可以幫助對抗呼吸系統(tǒng)疾病。

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不斷涌現(xiàn)的新研究清晰地表明，我們并非只是由人類細胞組成；相反，我們的身體更像是一個超級有機體，由人體細胞和共生的細菌、真菌以及數(shù)量最多的病毒組成。最新的數(shù)據(jù)表明，人體中多達一半的生物物質(zhì)都不是由人體細胞產(chǎn)生的。

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10年前，研究人員幾乎沒有意識到人體內(nèi)存在大量病毒。而如今，我們將龐大的病毒組視為一個更大的人類微生物組的組成部分。這個微生物組由大量被動和主動入侵人體的微生物組成，幾乎占據(jù)了人體的每個角落。10年來，我們一直在繪制病毒組的圖譜，而隨著調(diào)查越深入，越能發(fā)現(xiàn)病毒像人類的一個伙伴，它們能對我們的日常生活產(chǎn)生積極或者消極的影響。近期的研究表明，我們甚至可以利用病毒來提升自身的健康狀況。例如，美國洛克菲勒大學的研究人員已經(jīng)從一種病毒中純化出了一種酶，它可以殺死患者體內(nèi)的耐甲氧西林的葡萄球菌。這項研究結(jié)果十分令人鼓舞，因此美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）已將這種酶指定為一種“突破性療法”。目前這一療法已進入了3期臨床試驗。

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豐富的病毒

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病毒需要入侵宿主細胞才能繁殖，而且它們善于利用人體提供的所有選擇。大約在2013年，科學家在皮膚、呼吸道、血液和尿液中找到了病毒。而我和錢德拉巴利·高斯（Chandrabali Ghose）等人在一個更令人驚訝的地方發(fā)現(xiàn)了病毒的存在——在2019年9月的一篇論文中，我們在健康成年人的腦脊液中也檢測到了病毒。這些病毒屬于多個不同的科，與任何已知的疾病均不相關(guān)。而我們還在血漿、關(guān)節(jié)液和母乳中發(fā)現(xiàn)了相同的病毒?？茖W家知道，一些罕見的傳染性病毒（尤其是皰疹病毒）可以潛入腦脊液。中樞神經(jīng)系統(tǒng)通常被認為應(yīng)該是無菌的環(huán)境，但在某種程度上卻被多種病毒群體占領(lǐng)。

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什么是病毒？ 病毒是一種極其微小的顆粒，由蛋白質(zhì)外殼和其內(nèi)部RNA鏈或DNA鏈組成。它們只能在宿主細胞的幫助下進行復制。病毒可以根據(jù)以下3種方式進行鑒定：形狀（A）、宿主（B）和遺傳物質(zhì)（C）。

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當我們出生時，體內(nèi)的病毒似乎就開始積累。研究表明，嬰兒在出生不久后，腸道中就存在多種病毒，這表明病毒可能來自嬰兒的母親，而其中一些會通過母乳進入嬰兒體內(nèi)。隨著嬰兒長大到數(shù)周或數(shù)月，其中一些病毒的數(shù)量會下降。而其他一些來自空氣、水、食物和其他人的病毒，會進入他們的身體。這時病毒的數(shù)量和多樣性會不斷增長，通過感染細胞在人體內(nèi)持續(xù)存在數(shù)年。與嬰兒相比，成年人體內(nèi)的病毒相對穩(wěn)定。隨著年齡增長，指環(huán)病毒科（Anelloviridae，包含200個種）幾乎在每個人的體內(nèi)都存在，這與細菌在人體內(nèi)的存在情況類似。

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許多生活在我們體內(nèi)的病毒并不會攻擊人體細胞。相反，它們會攻擊人體微生物群落中一些細菌。這些病毒被稱為噬菌體，它們會潛伏在細菌體內(nèi)，利用細菌的細胞器進行自我復制，且經(jīng)常從細菌體內(nèi)爆發(fā)出來，去感染更多細菌，并在這一過程中殺死宿主細菌。在自然界中，噬菌體幾乎無處不在。如果你仔細觀察，會發(fā)現(xiàn)它們存在于土壤，從海洋到家中水龍頭的任何水環(huán)境，以及諸如酸性礦石、北極和溫泉等極端環(huán)境中。你甚至能發(fā)現(xiàn)漂浮在空氣中的病毒。它們存在于這些地方，是為了尋找生活在其中的細菌。對于噬菌體來說，人體只是另一個狩獵場，而感染和攻擊其中的細菌才是它們的目的。

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2017年，當時在圣迭戈州立大學（San Diego State University）工作的索菲·阮（Sophie Nguyen）和杰里米·巴爾（Jeremy Barr）證實了許多噬菌體能穿過一些器官表面的粘膜進入人體，并找到最后的定居位點。一些實驗室研究證實，噬菌體能穿過人的腸道、肺部、肝臟、腎臟甚至腦部的粘膜。但是，一旦噬菌體隨機地進入如中樞神經(jīng)系統(tǒng)等幾乎沒有細菌存在的地方，它們可能無法進行復制并最終滅亡。

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人體的病毒組

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身體不同部位的病毒組會有很大不同。加利福尼亞大學圣迭戈分校的梅利莎·利（Melissa Ly）和我也證明了，通過比較沒有血緣關(guān)系的人的病毒組，可以確定他們中是否有人住在一起。不同的人可能具有非常不同的病毒組，而同居的人似乎有約25％的病毒組相同。病毒不僅可以通過咳嗽等典型的傳播方式在家庭成員之間傳播，還可以通過日常接觸、共享洗臉槽、馬桶、桌子和食物傳播。雖然我們只研究了一小部分人，但數(shù)據(jù)顯示，沒有戀愛關(guān)系的室友與情侶室友共享的病毒比例相當。親密的接觸似乎對此沒有太多影響，只要住在同一個空間就足夠了。

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加利福尼亞大學圣迭戈分校的希拉·埃伯利斯（Shira Abeles）發(fā)現(xiàn)了男性和女性口腔中的病毒存在巨大差異，這可能是由二者體內(nèi)不同的激素成分導致的，但沒有人能證明兩者存在聯(lián)系。我們確實發(fā)現(xiàn)，由于地理位置的差異，不同人群的病毒組也會存在很大的差異。例如，西方國家人群的病毒組多樣性會低于其他國家，這些差異可能與飲食和環(huán)境有關(guān)。

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雖然人體內(nèi)的許多病毒都會侵染細菌，但還有一小部分也能直接感染人體組織中的細胞。這些病毒可能只是少數(shù)，因為人體的免疫系統(tǒng)會抑制它們。當時任職于斯坦福大學的伊韋因·德·弗拉曼克（Iwijn De Vlaminck）證明，當一個人的免疫系統(tǒng)面臨很大的挑戰(zhàn)——例如當一個人因為接受器官移植，必須服用免疫抑制藥物來避免器官排斥時，其體內(nèi)特定類型的病毒會急劇增加。觀察結(jié)果表明，在正常情況下，我們的免疫系統(tǒng)可以抑制病毒，但當人的免疫系統(tǒng)受到抑制時，病毒就會肆無忌憚地繁殖。

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在新冠病毒中，我們也能看到這種機會主義。新冠病毒的感染者（特別是重癥患者）很可能會出現(xiàn)并發(fā)癥。最常見的是繼發(fā)性細菌性肺炎（secondary bacterial pneumonia）或菌血癥（bacteremia，由血液中細菌增多導致）。潛伏在人體內(nèi)的病毒可能被重新激活，例如人類皰疹病毒第四型（Epstein-Barr virus）和巨細胞病毒（Cytomegalovirus）。當免疫系統(tǒng)集中于抵抗新冠病毒時，患者可能更容易受到其他病毒的危害。

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盡管許多噬菌體是捕食者，但它們或許能和宿主細菌一直和諧相處，不會在細菌體內(nèi)爆發(fā)。當一些噬菌體感染細菌時，它們會將其基因組整合到細菌的基因組中。盡管一些噬菌體會立即繁殖，殺死宿主細菌，但也有一些只是持續(xù)存在于宿主體內(nèi)，就像進入了安靜的休眠狀態(tài)。

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這可能是一種生存策略：當宿主細菌分裂時，需要復制自身的基因組，同時也會復制一份噬菌體的基因組。在這種模式下，宿主的生存決定了噬菌體的生存，所以噬菌體在維持宿主存活時，也會獲得一定的益處。我們已經(jīng)很清楚這種策略為何對噬菌體有利，但并不確定它是否對細菌有利。不管出于什么原因，人體內(nèi)的許多細菌似乎已經(jīng)習慣了和寄生的噬菌體生活在一起。

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一些不太為人了解的病毒，一些可能是無害的，而它們幾乎存在于每一個人的體內(nèi)，如crAssphage。

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當時機成熟時，這些休眠的噬菌體會蘇醒并產(chǎn)生大量子代，殺死它們的宿主細胞。有時，一些噬菌體在離開細菌時，會攜帶細菌的基因，這有時能使它們在感染下一個細菌時受益。例如，我發(fā)現(xiàn)唾液中的噬菌體會攜帶幫助細菌逃避人體免疫系統(tǒng)的基因。有些噬菌體甚至攜帶幫助細菌抵抗一些抗生素的基因。噬菌體本身不需要這樣的基因，因為抗生素無法殺死它們，但當它們將基因提供給宿主細菌時，就可以幫助細菌存活——也就讓噬菌體得以存活。我們經(jīng)常能看到類似的基因轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，例如細菌和細菌之間也能通過水平轉(zhuǎn)移的方式，傳播耐藥基因。

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噬菌體也可以進一步保護其宿主。銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa）作為一種致病菌，通常會引起肺炎并導致多種疾病?；加心倚岳w維化等肺部疾病的人無法完全清除其肺部的細菌，即使服用了能殺死這種致病菌的抗生素。一些銅綠假單胞菌會將絲狀噬菌體整合到它們的基因組中。2019年，斯坦福大學的伊麗莎白·伯格納（Elizabeth Burgener）和保羅·博利基（Paul Bollyky）等人領(lǐng)導的研究小組發(fā)現(xiàn)，絲狀噬菌體可以在細胞外面形成一層保護性外層——碳水化合物和蛋白質(zhì)層，幫助銅綠假單胞菌躲避抗生素的攻擊。這使得它們能在適當?shù)牡胤诫[藏直到抗生素在人體內(nèi)被完全代謝后，繼續(xù)繁殖并引發(fā)感染。

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有益的病毒

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試圖利用生活在人體內(nèi)的病毒來改善健康，本身并不是很新奇的想法。我們發(fā)現(xiàn)類似的情況已經(jīng)在自然發(fā)生，當噬菌體在人體內(nèi)四處移動以尋找適合寄生的細菌時，其中一些會附著在鼻子、喉嚨、胃和腸道細胞的粘膜表面。雖然噬菌體不能在這些細胞中復制，但它們可以埋伏在那里，等待一個容易入侵的宿主經(jīng)過。

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從理論上講，這個過程可以保護我們免受某些疾病的傷害。假設(shè)你吃了被沙門氏菌（salmonella）污染的食物，當這種細菌經(jīng)過胃時，胃膜表面上的噬菌體會感染細菌，并在細菌導致疾病之前殺死它們。通過這種方式，噬菌體事實上可以作為免疫系統(tǒng)的一部分，來幫助我們抵抗一些對人體有害的細菌。目前還沒有人證實這一點，但2019年芬蘭的一個研究小組表明，粘附在豬和虹鱒魚黏液上的噬菌體能存活7天，它們在這一期間能幫助這些動物抵御一類感染它們的細菌。

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人類的病毒組 我們的身體里充滿了來來去去以及能在人體內(nèi)待上數(shù)年的病毒。一些病毒科如皰疹病毒科，可引起多種疾病。

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一種備受關(guān)注的噬菌體是crAssphage，該噬菌體由荷蘭拉德布德研究所的巴斯·迪蒂（Bas Dutilh）在2014年發(fā)現(xiàn)。此后的研究表明，除了傳統(tǒng)的采獵人群，這種噬菌體棲息在世界上絕大多數(shù)的人體內(nèi)。傳播如此廣泛的病毒是十分罕見的，目前也沒有人發(fā)現(xiàn)它和某種疾病有關(guān)?？茖W家認為它能控制一種常見的腸道細菌——擬桿菌（Bacteroides）在人體內(nèi)的流行。

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對于噬菌體有可能抵抗激增的耐藥菌這一點，一些內(nèi)科醫(yī)生表現(xiàn)出濃厚的興趣。一百多年前，噬菌體就被發(fā)現(xiàn)了，當時的醫(yī)生們試圖用噬菌體來治療致病菌，但沒有取得很大的成功。20世紀40年代，由于抗生素更有效且便于使用，在世界上大多數(shù)地區(qū)，人們用它替代了噬菌體療法。如今，一些醫(yī)學研究人員正在對噬菌體開展新的研究，例如洛克菲勒大學的研究人員使用一種噬菌體酶來對抗耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA）感染。

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多年來，許多醫(yī)生都不敢使用噬菌體，因為他們不了解人類免疫系統(tǒng)是否會對其過度反應(yīng)，導致危及生命的炎癥反應(yīng)。用于治療的噬菌體需要利用細菌來進行培養(yǎng)，如果在噬菌體療法使用之前無法將培養(yǎng)它們的細菌完全清除，后者將會在人體內(nèi)引起強烈的免疫反應(yīng)。如今，我們有了更先進的噬菌體提純方法，在很大程度上減輕了人們對不良反應(yīng)的擔憂。真正限制噬菌體治療傳染病的原因是，發(fā)現(xiàn)有效的病毒非常困難。多年來，研究人員一直在噬菌體的自然棲息地仔細搜尋，試圖發(fā)現(xiàn)可以對抗人類致病菌的噬菌體。目前，我們已經(jīng)知道病毒大量存在于糞便、唾液和痰液中，而一些研究者還意識到當?shù)氐奈鬯幚韽S也可能是噬菌體最豐富的來源之一。

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少數(shù)類似的噬菌體已經(jīng)被用于實驗性治療。2016年，來自加利福尼亞大學圣迭戈分校的羅伯特·斯庫利（Robert Schooley）監(jiān)辦了一個具有里程碑意義的案例。在這個案例中，醫(yī)生們利用污水和環(huán)境來源的一些噬菌體，成功治療了該校因感染鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumannii）而出現(xiàn)多器官衰竭的湯姆·帕特森（Tom Patterson）教授。

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病毒改善人類健康

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隨著我們更多地了解人體病毒組中的各種病毒所扮演的角色，或許有可能開發(fā)更多治療方法。盡管我們要花很長時間才能弄清人類的病毒組，但考慮近10年來取得的成就時，這就顯得很有必要。10年前，許多科學家認為微生物組只是被動分布在腸道內(nèi)的一些微小生物。但現(xiàn)在我們知道，盡管微生物組中有一部分的確十分穩(wěn)定，但某些部分很活躍且在不斷變化。而目前看起來最活躍的部分就是病毒。

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2018年，一項對捐獻的死于阿爾茨海默病的患者腦組織的研究顯示，其大腦中皰疹病毒的含量很高。隨后在2020年5月，塔夫斯大學和麻省理工學院的研究人員在實驗室中用單純皰疹病毒（herpes simplex virus 1）感染了他們開發(fā)的類腦組織后，后者變得充滿淀粉樣斑塊，類似于阿爾茨海默病患者大腦出現(xiàn)的那些破壞大腦的結(jié)構(gòu)。我們驚訝地意識到，一些熟悉的病毒能發(fā)揮意想不到的關(guān)鍵作用。

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隨著研究的深入，我們或會發(fā)現(xiàn)能影響人類健康的新的病毒種類，并且開發(fā)出一些通過病毒操縱微生物組、保護人體免受疾病侵害的新方法。如果人類能夠弄清楚如何管理有害的病毒以及利用有益的病毒，我們或可以將自己變?yōu)楦鼜姶蟮某壣矬w。

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戴維·普賴德是加利福尼亞大學圣迭戈分校的傳染病專家和病理學副教授。他的實驗室專注于研究微生物群落在人類內(nèi)穩(wěn)態(tài)、健康和疾病中的作用。

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