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美國哥倫比亞大學(xué)微生物學(xué)、免疫學(xué)教授文森特__拉卡內(nèi)洛說：“病毒變異是有一定限度的，但我們并不知道為什么會(huì)這樣，可能出現(xiàn)的基因突變數(shù)量比宇宙所有原子數(shù)量更多，很大一部分基因組都可以被替換?！?Image credit: Shutterstock)

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　　盡管世界各國的科研專家都在競相研制新冠病毒接種疫苗，但是冠狀病毒仍在變異之中，也在發(fā)生基因變化。包括SARS在內(nèi)，病毒本身發(fā)生變異也都是正常現(xiàn)象，但病毒的變異程度以及人類致病性有一定限度嗎？或者冠狀病毒會(huì)無限期地繼續(xù)進(jìn)化嗎？

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　　美國哥倫比亞大學(xué)微生物學(xué)、免疫學(xué)教授文森特·拉卡內(nèi)洛說：“病毒變異是有一定限度的，但我們并不知道為什么會(huì)這樣，可能出現(xiàn)的基因突變數(shù)量比宇宙所有原子數(shù)量更多，很大一部分基因組都可以被替換?！?/p>

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　　冠狀病毒的基因序列是由4個(gè)不同化學(xué)基對或分子構(gòu)成，達(dá)到29881個(gè)生化字母長度，這些生化字母提供9860個(gè)氨基酸指令，這些氨基酸是病毒蛋白質(zhì)的基本組成部分，當(dāng)這些化學(xué)基對發(fā)生變化時(shí)，氨基酸也相應(yīng)地發(fā)生變化，從而影響病毒蛋白質(zhì)的形狀，反過來蛋白質(zhì)形狀的變化也會(huì)影響病毒功能，例如：病毒如何與人類細(xì)胞結(jié)合在一起。

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　　拉卡內(nèi)洛說：“之前對其他RNA病毒的研究，例如：SARS病毒有一條單鏈RNA作為它們的遺傳物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)這些病毒一半以上的基對可以被改變?！睆臄?shù)學(xué)角度上講，這意味著如果某個(gè)病毒擁有10000個(gè)基對，就會(huì)存在4^5000個(gè)基因序列的可能性。

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　　考慮到可見宇宙中存在4^135個(gè)原子，將該公式套用于類似SARS的病毒，那么它的基因序列可能有4^14941種組合方式，這僅是計(jì)算基礎(chǔ)生化字母的變化，一種化學(xué)物質(zhì)取代另一種，拉卡內(nèi)洛說：“基因組中還有其他的突變，例如：缺失或者插入，這將進(jìn)一步增大基因序列可能性數(shù)量。”

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　　但是這些突變中的大多數(shù)都是無關(guān)緊要的，而且其中很大一部分會(huì)立即被淘汰，拉卡內(nèi)洛說：“有些突變是致命的，所以我們從未見過，但許多突變是中立的，它們只是不斷累積，重要的突變通常發(fā)生在冠狀病毒的刺突蛋白上，這是它用于捕獲人類細(xì)胞表面ACE2受體的武器。刺突自身是由1273個(gè)氨基酸組成，這些氨基酸由3831個(gè)化學(xué)基對編碼，因此依據(jù)相同的數(shù)學(xué)邏輯，刺突蛋白的編碼有4^1916種變化方式，幾乎是無限的，盡管如此，這些突變中存在許多冗余，編碼的是相同的氨基酸。”

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　　此外，美國康奈爾大學(xué)微生物學(xué)和免疫學(xué)教授約翰·摩爾稱，并不是每個(gè)突變都能被識(shí)別為“變異”，一些突變是悄然發(fā)生的，被識(shí)別并命名的變異通常具有顯著特性，例如：更容易傳染給人類，或者疫苗對其無效。

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　　強(qiáng)有力的監(jiān)測機(jī)制可以幫助科學(xué)家通過對感染人群的隨機(jī)抽樣，掃描發(fā)現(xiàn)病毒基因的變化，一旦他們發(fā)現(xiàn)了潛在的重要突變，例如：這些突變出現(xiàn)在基因組的哪里，他們就可以將這些突變插入刺突蛋白和ACE2受體相互作用的計(jì)算機(jī)模型中，從而預(yù)測該突變將如何表現(xiàn)，但為了最終理解這種突變?nèi)绾胃淖儾《镜男袨?，他們必須對病毒或者蛋白質(zhì)做實(shí)驗(yàn)。

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　　之前的突變

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　　第一個(gè)SARS病毒變種是2020年春季發(fā)現(xiàn)的，當(dāng)時(shí)武漢首次檢測到原始病毒被一種叫做D614G的新變種所取代，依據(jù)摩爾參與撰寫的《美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》所提及的觀點(diǎn)，該新變種可能出現(xiàn)在歐洲，摩爾說，直到2020年夏季末，科學(xué)家才發(fā)現(xiàn)這種病毒變異可能增強(qiáng)了它們的復(fù)制傳播能力。

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　　雖然新型冠狀病毒的變異程度不像艾滋病毒或者流感病毒那么嚴(yán)重，但摩爾指出，將該病毒植入1億人體內(nèi)，就會(huì)發(fā)生變異。2020年8月，英國出現(xiàn)另一種叫做B.1.1.7的新冠病毒變種，同年11月該病毒變種擴(kuò)散速度加快。早期研究表明，新冠病毒變異的主要突變N501Y，再次出現(xiàn)傳播能力增強(qiáng)，但應(yīng)用于新冠病毒D614G突變和其他之前的冠狀病毒菌株的抗體對N501Y有效。

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　　另外，一種更令人擔(dān)憂的新冠病毒突變出現(xiàn)在南非，它叫做B.1.351或者N501Y.V2，該病毒變種與英國境內(nèi)出現(xiàn)的B.1.1.7十分相似，但它在受體與刺突蛋白結(jié)合區(qū)域出現(xiàn)突變，該區(qū)域正是刺突蛋白與人類細(xì)胞 ACE2結(jié)合的位置，新冠病毒最關(guān)鍵的突變是E484K，它改變了受體結(jié)合區(qū)域（RBD）的形狀，足以使識(shí)別早期抗體很難識(shí)別的新變異菌株。

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　　之前幾項(xiàng)研究表明，Moderna、輝瑞、諾瓦瓦克斯和強(qiáng)生等公司研制的疫苗仍可以抵御冠狀病毒變異，但效果不如針對早期病毒變異的疫苗有效。

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　　另一種與B.1.351類似的病毒變種叫做P.1，也出現(xiàn)在巴西境內(nèi)，由于它與南非新冠病毒變種存在相似性，它的出現(xiàn)令科學(xué)家感到擔(dān)憂。目前，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一些B.1.1.7病毒變種也出現(xiàn)突變，甚至E484K也出現(xiàn)突變。

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　　拉卡內(nèi)洛稱，受體結(jié)合區(qū)域是一個(gè)可能發(fā)生突變的區(qū)域，它是由223個(gè)氨基酸組成，其中22個(gè)氨基酸與人類細(xì)胞上的ACE2受體發(fā)生接觸，這些氨基酸中任何一種都可能發(fā)生變化（由于受體結(jié)合區(qū)域潛在著基因序列突變），并增大其與人類細(xì)胞的接觸，從而增強(qiáng)侵入能力。

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　　為什么病毒會(huì)發(fā)生突變？

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　　突變有時(shí)反映了一種“建立者效應(yīng)”，病毒發(fā)生變異，由于病毒變體碰巧進(jìn)入了廣泛傳播病毒的人體內(nèi)，它逐漸具有顯性優(yōu)勢，但這并不一定意味著突變就存在著優(yōu)勢。

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　　美國波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)助理教授、國家新興傳染病實(shí)驗(yàn)室研究員摩桑·薩伊德說：“但有時(shí)相同或者非常相似的突變，例如：N501Y突變會(huì)出現(xiàn)在世界不同地區(qū)，這通常意味著突變會(huì)對病毒帶來一定優(yōu)勢?！?/p>

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　　薩伊德稱，目前冠狀病毒已經(jīng)非常易于感染人類，所以它未來從突變中獲得任何優(yōu)勢可能都不會(huì)太大，這相當(dāng)于你的收音機(jī)已經(jīng)開到10分貝音量，如果將音量調(diào)到11分貝時(shí)，也不會(huì)有太大差別。

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　　未來不久人類開始大范圍地注射冠狀病毒疫苗，將會(huì)發(fā)生什么呢？薩伊德說：“在這種情況下，疫苗可能刺激病毒產(chǎn)生‘逃逸突變’，從而實(shí)現(xiàn)阻止中和抗體的能力。”

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　　未來發(fā)生的病毒突變

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　　SARS病毒在人類中傳播的時(shí)間很短，目前科學(xué)家還不能依據(jù)模擬或者病毒歷史來預(yù)測未來該病毒會(huì)出現(xiàn)怎樣的變種，這存在很大的隨機(jī)性。

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　　摩爾說：“我們不是發(fā)號(hào)施令者，我們只是對病毒做出反應(yīng)，換句話講，病毒突變是在野生環(huán)境中發(fā)生的，科學(xué)家正在研究它們的傳染性、致命性，以及它們對疫苗的‘逃逸突變’影響，雖然在病毒發(fā)生突變之前領(lǐng)先一步是有益的，例如：基于模擬測試，預(yù)測其他突變是否可能出現(xiàn)，但考慮到病毒變異的程度，這可能是不可行的。蛋白質(zhì)與受體或者抗體的相互作用非常靈活，它們能夠以多種不同的方式耐受病毒突變，最終實(shí)現(xiàn)相同的終點(diǎn)，所以你無法預(yù)測接下來會(huì)發(fā)生什么?！?/p>

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　　拉卡內(nèi)洛指出，科學(xué)家可能預(yù)測一些非常明顯的病毒突變，例如刺突蛋白上某些氨基酸變化會(huì)影響抗體結(jié)合，或者刺突受體結(jié)合區(qū)域的變化會(huì)影響病毒粘附和進(jìn)入人體細(xì)胞的入侵能力，盡管科學(xué)家無法預(yù)測哪些突變會(huì)對病毒帶來優(yōu)勢，但他們知道，病毒傳播得越多，就會(huì)出現(xiàn)更多的突變。

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　　較強(qiáng)的選擇壓力，例如使用非常有效的疫苗，可能會(huì)減少病毒復(fù)制和變異的機(jī)會(huì)，與此同時(shí)，非常微弱的選擇壓力意味著病毒不用必須選擇變異，因此任何變化僅提供微不足道的優(yōu)勢。

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　　當(dāng)我們對病毒施加中等水平的選擇壓力時(shí)，麻煩就來了，例如：當(dāng)你沒有強(qiáng)抗體反應(yīng)時(shí)，廣泛使用效果甚微的疫苗，或者延長第一劑和第二劑疫苗之間的時(shí)間，就可能成為“病毒新變種的滋生地”。摩爾說：“目前我們已意識(shí)到這一點(diǎn)。”

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　　因此，為了防止未來病毒變種，我們需要確保按時(shí)對人們接種疫苗，阻止所謂的“逃逸突變”，我們需要阻止病毒擴(kuò)散傳播，這將增大冠狀病毒產(chǎn)生更多變異的概率。

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　　摩爾指出，由于我們不能提前預(yù)測哪些特定的突變會(huì)發(fā)生，要想比病毒突變落后兩步，而不是20步，唯一的辦法是大幅加強(qiáng)對新變種病毒的監(jiān)測，這樣科學(xué)家們就可以在病毒擴(kuò)散之前，在實(shí)驗(yàn)室里發(fā)現(xiàn)并測試病毒新突變產(chǎn)生的影響。


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