小鼠實驗中，原來用于殺傷細(xì)菌的藥物展現(xiàn)出提升細(xì)胞能量消耗的能力?？财ぜ{斯大學(xué)和生物制藥公司阿斯利康的研究人員正在測試具有類似結(jié)構(gòu)的化合物，這些化合物有望產(chǎn)生肥胖治療的全新方法。 （圖片來源：圖片顯微鏡下，依諾沙星刺激的脂肪細(xì)胞，Danilo Ferrucci and Andréa Rocha / INFABiC-UNICAMP）

一種原用于治療細(xì)菌感染的藥物，已經(jīng)證實能夠促進代謝，減少脂肪飲食導(dǎo)致的小鼠體重增長?？财ぜ{斯大學(xué)（the University of Campinas，UNICAMP）在圣保羅研究基金會（FAPESP）的資助下進行了這項研究，研究結(jié)果最近被發(fā)表在《科學(xué)·進展》（Science Advances）。

該大學(xué)的生物研究部門、項目的首席研究員Marcelo Mori教授表示，治療促使小鼠的白色脂肪組織（一般作為脂肪存儲多余的能量）具有棕色脂肪組織的性質(zhì)，能燃燒卡路里來產(chǎn)生熱量（產(chǎn)熱）。這種效應(yīng)通常被稱作褐變，只有在動物暴露于寒冷狀態(tài)時才能被觀測到。

Mori告訴Agência FAPESP：“研究是為了證明一個機制，即有可能通過活性藥物激活代謝途徑，增加能量消耗，減少肥胖帶來有害后果。我們并不提倡使用這種特定的藥物去對抗體重增長。我們的結(jié)果能指導(dǎo)一些新化合物的發(fā)現(xiàn)，這些化合物或能作用于相同的途徑且更加安全有效?！?/p>

用于實驗的藥物是廣譜抗生素依諾沙星，多年前同類藥物中更有效的氟喹諾酮類的出現(xiàn)，導(dǎo)致依諾沙星已很長時間不再應(yīng)用于臨床。Mori表示，選擇依諾沙星是基于先前的研究，它能夠調(diào)節(jié)脂肪組織的微小RNA（microRNAs）生產(chǎn)。微小RNA（MicroRNAs，又名 miRNAs）是一種非編碼RNA，能夠調(diào)節(jié)基因表達。

圖片來源：Pixabay

Mori說：“先前的動物模型和人體研究表明，延長壽命和改善代謝健康的干預(yù)方法（如體育鍛煉和卡路里限制）能通過增強脂肪組織生產(chǎn)mirRNAs的能力，帶來相應(yīng)的益處。換句話說，這些舉措調(diào)節(jié)了負(fù)責(zé)miRNA生物合成的途徑。研究表明，我們有可能使用一種藥物來激活相同的通路，改善機體代謝。另一方面，我們的研究表明，抑制miRNA的生物合成會觸發(fā)加速衰老的進程?！?/p>

實驗室實驗

文章中報道的一部分實驗使用了人類和小鼠前脂肪細(xì)胞的培養(yǎng)物，前脂肪細(xì)胞能存儲脂肪，它們成熟后會成為白色脂肪的一部分。實驗室里，細(xì)胞的分化需要8天，且一系列化合物和激素能誘導(dǎo)分化。

有一種方案中，研究者向能分化誘導(dǎo)的化合物中添加了依諾沙星，并在實驗結(jié)束后，比較誘導(dǎo)成熟的脂肪細(xì)胞和未暴露于依諾沙星的脂肪細(xì)胞。分析表明，白色脂肪細(xì)胞激活了PPARGC1A 和 UCP1的表達，一般情況下，PPARGC1A 和 UCP1基因在棕色脂肪細(xì)胞中有顯著的活性。結(jié)果表明，依諾沙星誘導(dǎo)細(xì)胞褐變，對白色脂肪細(xì)胞重新編程，使細(xì)胞以發(fā)熱的方式消耗能量而非以脂肪的形式存儲能量。

Mori 說：“UCP1蛋白作用于線粒體（產(chǎn)生能量的細(xì)胞器），能解除ATP（三磷酸腺苷，一種細(xì)胞供能分子）合成中的電子傳遞鏈偶聯(lián)。這使得細(xì)胞以發(fā)熱的形式消耗能量。為了更好地理解這一過程，我們可以把線粒體產(chǎn)能比作建造水壩來發(fā)電。一旦水壩穿孔（解偶聯(lián)），原本用于推動發(fā)電輪機的水位高度差就會消失，不能產(chǎn)生所需的能量?！?/p>

圖片來源：Pixabay

體外實驗的第二個方案中，研究者將分化后的脂肪細(xì)胞暴露于依諾沙星24個小時，隨后進行分析。研究者發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞表達了相同的產(chǎn)熱標(biāo)記物，表明已經(jīng)分化的白色脂肪細(xì)胞發(fā)生了褐變。

功能測試表明，兩種抗生素療法都使得脂肪細(xì)胞進行“深度呼吸”，與未處理的細(xì)胞相比，處理后的細(xì)胞會消耗更多的氧氣，即使在相同的培養(yǎng)環(huán)境下。

寒冷激活

Mori表示，體外實驗中，研究人員觀察到小鼠細(xì)胞增強了產(chǎn)熱效應(yīng)。在另一實驗中，研究者向小鼠腹膜內(nèi)注射了依諾沙星?？诜股乜赡軙δc道微生物有害，并且干擾結(jié)果。

研究人員測試了幾種不同的方案。有一種方法中，在開始依諾沙星療法前，研究人員持續(xù)一個月用高脂肪食物喂養(yǎng)了一組小鼠。從周一到周五，每天給小鼠藥物，持續(xù)十周，而高脂肪的喂養(yǎng)貫穿了整個實驗。最后，對照組（給予安慰劑）的體重平均增加13克，而給予依諾沙星的小鼠體重平均增加8克

Mori說：“一旦開始給藥，對照組和實驗組的體重增長曲線就開始分叉。對照組的體重增長迅速，而實驗組的曲線則變得平緩。最后，我們發(fā)現(xiàn)，依諾沙星療法還能夠增加胰島素敏感性和葡萄糖耐受性?！?/p>

對脂肪組織的分析結(jié)果表明，白色脂肪細(xì)胞和棕色脂肪細(xì)胞中的產(chǎn)熱標(biāo)記基因PPARGC1A 和UCP1的表達均有所增加。

然而，研究人員觀察到，代謝的改善效應(yīng)只發(fā)生在特定的情況，即小鼠暴露于輕度的寒冷應(yīng)激（24℃）或嚴(yán)重的寒冷應(yīng)激（6℃左右）。研究人員還發(fā)現(xiàn)，溫度適宜時（約30℃，這些小鼠的理想溫度），依諾沙星并不能增加產(chǎn)熱，這表明寒冷增強了依諾沙星的作用。

為了明確實驗中小鼠在輕度寒冷中的表現(xiàn)是否獨立于依諾沙星對腸道細(xì)菌的作用（眾所周知的影響體重增長的原因），研究人員使用實驗室環(huán)境下控制的無菌小鼠重復(fù)了實驗，這種小鼠完全不含微生物。

Mori說：“事實是，依諾沙星在溫度適宜的情況下是無效的，這削弱了單獨使用依諾沙星對于肥胖治療的潛力，但還是能幫助我們弄清楚這個過程的機制，依諾沙星或許能用于輔助治療。無論如何，我們都希望發(fā)現(xiàn)一個有著更強產(chǎn)熱效應(yīng)而不產(chǎn)生抗菌副作用的分子?！?/p>

盡管相同作用的產(chǎn)品已經(jīng)在市場上存在，但Mori表示，部分產(chǎn)品會過度激活腎上腺素系統(tǒng)（調(diào)控面對非戰(zhàn)即逃的威脅時的反應(yīng)），能夠引發(fā)心率失常，乃至心臟病發(fā)作。其他一些產(chǎn)品甚至更危險，它們能夠通過化學(xué)反應(yīng)，解開線粒體內(nèi)膜的偶聯(lián)，增加細(xì)胞能量消耗。

Mori說：“目前的干預(yù)方法的問題，就是它們都具有系統(tǒng)性的作用，這些干預(yù)方法對多種類型的細(xì)胞都有用，如神經(jīng)元和心肌細(xì)胞（心臟上的肌肉細(xì)胞）。它們會引發(fā)細(xì)胞死亡，影響機體的重要功能?！?/p>

作用機制

研究的最后階段中，研究人員對處理組和對照組的小鼠脂肪細(xì)胞表達的全部mirRNA進行測序。初步的分析表明，療法改變了一些mirRNA的表達。

Mori說：“我們在公開庫搜尋依諾沙星和其他誘導(dǎo)褐變的方法對miRNA調(diào)控的數(shù)據(jù)，并與我們的結(jié)果進行交叉比對。我們最終鎖定了miR-34a-5p，藥物、卡路里限制和寒冷壓力都能持續(xù)調(diào)控miR-34a-5p表達?！?/p>

他說，依諾沙星可能會干擾miR-34a-5p的處理和穩(wěn)定性。因為依諾沙星通過激素抑制了信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，影響了包括FGF21在內(nèi)的信號通路，提升能量的消耗，miR-34a-5p的減少會增強對產(chǎn)熱效應(yīng)的刺激。

阿斯利康的研究人員與Mori的團隊合作，共同進行了這些研究?；谘芯康陌l(fā)現(xiàn)，UNICAMP與阿斯利康正在測試與依諾沙星相似但無抗菌效果的分子。體外實驗給出了可喜的結(jié)果，指明了一些化合物，這些化合物甚至擁有比依諾沙星更強的產(chǎn)熱效應(yīng)且無抗菌作用。

作者：Karina Toledo

翻譯：陳振翀

審校：巢栩嘉

引進來源：圣保羅研究基金會（FAPESP）

引進鏈接：https://medicalxpress.com/news/2020-12-drug-attenuates-weight-gain-animals.html


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