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作者：趙蓓

吸煙有害健康，但戒煙卻比登天還難。還有什么方法能減輕吸煙對(duì)人健康的危害？就在去年10月，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部的姜長(zhǎng)濤教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一項(xiàng)振奮人心的研究，證明我們腸道中的一種木聚糖擬桿菌能夠降解尼古丁。養(yǎng)菌千日，用菌一時(shí)，我們自身攜帶的腸道菌群終于要立功了？別急，讓我們看看究竟是怎么一回事。

1.?吸入的尼古丁都去哪了？

不管你吸的是普通香煙還是電子煙，甚至二手煙，都逃脫不了尼古丁的危害。尼古丁進(jìn)入體內(nèi)后一點(diǎn)也不客氣，不僅能夠通過(guò)肺部毛細(xì)血管進(jìn)入血液循環(huán)，甚至可以輕松穿過(guò)血腦屏障，直達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，整個(gè)過(guò)程在10秒內(nèi)就可以完成，也難怪吸煙的愉悅感來(lái)的那么快。

進(jìn)入體內(nèi)的尼古丁之所以能夠影響多種生理反應(yīng)，就是因?yàn)槲覀凅w內(nèi)廣泛存在尼古丁受體。尼古丁與中樞神經(jīng)細(xì)胞表面的煙堿型乙酰膽堿受體高度適配，與之結(jié)合后能夠增加了神經(jīng)遞質(zhì)的量，腦中獎(jiǎng)勵(lì)中心的神經(jīng)元分泌多巴胺，并且結(jié)合的時(shí)間很長(zhǎng)，使腦部神經(jīng)元持續(xù)興奮。

除了大腦神經(jīng)元，肺上皮細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等細(xì)胞表面都存在尼古丁受體，尼古丁與之結(jié)合后，影響細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)、代謝狀態(tài)甚至引發(fā)細(xì)胞凋亡，因此對(duì)我們身體各臟器均會(huì)長(zhǎng)生影響。

那么尼古丁是如何被我們身體排出呢？尼古丁主要在肝臟處代謝，由干細(xì)胞表達(dá)的細(xì)胞色素酶分解。90%的尼古丁會(huì)通過(guò)腎臟排出，但還有一部分會(huì)黏附在血管、肺纖毛以及脂肪細(xì)胞中。

2.?大自然中天然存在可降解尼古丁的細(xì)菌

腸道中找到能夠代謝尼古丁的細(xì)菌雖然是意料之外，卻又在情理之中。在煙草生長(zhǎng)的土壤里天然存在代謝尼古丁的微生物，比如一種叫做惡臭假單胞菌的細(xì)菌就能夠表達(dá)尼古丁氧化還原酶（NicA2），成功將尼古丁分解并當(dāng)作自己的碳源和氮源加以利用[1]。

而這次姜長(zhǎng)濤教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的腸道中的木聚糖擬桿菌能夠表達(dá)一種叫NicX的尼古丁代謝蛋白，其核心結(jié)構(gòu)和臭假單胞菌攜帶的NicA2非常相似，可以將尼古丁代謝為4-羥基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮，由糞便排出。腸道中含有木聚糖擬桿菌的吸煙者小腸、血液和糞便中尼古丁的含量更低，并且非酒精性脂肪肝的病癥也較輕?[2]。

有趣的是，當(dāng)科研人員們?cè)谀揪厶菙M桿菌生長(zhǎng)的培養(yǎng)液中加入尼古丁時(shí)，木聚糖擬桿菌并沒(méi)有生長(zhǎng)的更好或復(fù)制的更快，看來(lái)代謝尼古丁并不會(huì)讓木聚糖擬桿菌獲利。木聚糖擬桿菌有能力代謝尼古丁是一回事，但它樂(lè)意在腸道中代謝尼古丁又是另一回事，至于木聚糖擬桿菌為何會(huì)如此“無(wú)私奉獻(xiàn)”，科研人員還沒(méi)找到原因。

3.?吸煙改變腸道環(huán)境和菌群構(gòu)成

小小一支香煙，竟然也能使腸道風(fēng)起云涌。吸煙可以改變腸道中的氧氣濃度，離子濃度、免疫細(xì)胞的功能以及生物膜的完整性，這些微環(huán)境的改變都能影響腸道菌群的構(gòu)成。另外，香煙包含的上千種化合物中，有些還可以直接影響某些微生物的生長(zhǎng)和代謝，比如尼古丁可以改變某些維生素或輔酶的代謝[3]?？茖W(xué)家們對(duì)比吸煙者和不吸煙人群的腸道菌群發(fā)現(xiàn)吸煙引起腸道菌群多樣性降低，厚壁菌門(mén)所占比重下降，擬桿菌占比增加，這通常是腸道菌群紊亂的標(biāo)志。

然而腸道菌群對(duì)香煙帶來(lái)的環(huán)境改變可不是被動(dòng)接受，他們也會(huì)主動(dòng)適應(yīng)，甚至通過(guò)腸腦軸影響神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)，參與到香煙與神經(jīng)系統(tǒng)之間相互作用的過(guò)程中。而木聚糖擬桿菌開(kāi)啟NicX蛋白的表達(dá)，主動(dòng)代謝尼古丁，可能也是在面對(duì)壓力主動(dòng)出擊，最終獲利的既是宿主，可能也是它們自己。

加速體內(nèi)尼古丁的分解，或阻斷尼古丁與神經(jīng)元的接觸，是除了戒煙以外降低吸煙危害的重要手段。除了本文介紹的腸道菌群對(duì)尼古丁的分解，科學(xué)家們還嘗試并研發(fā)了尼古丁疫苗?[4]，該方法的原理是讓疫苗和尼古丁在血液中結(jié)合，阻斷尼古丁進(jìn)入大腦，然而這一嘗試在臨床三期實(shí)驗(yàn)中失敗了。另外還有通過(guò)血液注射尼古丁氧化還原酶（NicA2）的方式直接加速尼古丁的代謝，降低其進(jìn)入大腦或其他組織的量，這一研究在小鼠模型獲得了比較好的結(jié)果，有望展開(kāi)臨床試驗(yàn) [5]。

而這次姜長(zhǎng)濤教授的發(fā)現(xiàn)，為患有非酒精性脂肪肝的吸煙者帶來(lái)了新的希望。雖然人群中帶有木聚糖擬桿菌的比例不高（約20%），它在腸道中的豐度也較低（大約只有1%）[6]，但木聚糖擬桿菌是經(jīng)過(guò)認(rèn)證的無(wú)害腸菌，可以作為膳食補(bǔ)充菌使用，這就更加有望以益生菌的形式給患者服用。當(dāng)然，木聚糖擬桿菌是否容易在人群中定植，服用后臨床效果究竟有多好，還需要更多的實(shí)驗(yàn)和數(shù)據(jù)支持。說(shuō)到底，最好的保持健康的方式還是遠(yuǎn)離香煙，不要毒害自己或身邊的人。

審核：陶寧 中科院生物物理研究所 副研究員

參考文獻(xiàn)：

1. Tang H, Wang L, Wang W,Yu H, Zhang K, Yao Y, Xu P, Systematic unraveling of the unsolved pathway ofnicotine degradation in Pseudomonas. PLoS Genet. 2013;9(10):e1003923.

2. Chen, B., Sun, L., Zeng, G. et al. Gut bacteria alleviatesmoking-related NASH by degrading gut nicotine. Nature 610, 562–568 (2022).

3. Anna K Whitehead, Margaret C Meyers, Christopher M Taylor, et al.,Sex-Dependent Effects of Inhaled Nicotine on the Gut Microbiome, Nicotine & Tobacco Research,Volume 24, Issue 9, September 2022, Pages 1363–1370.

4. Pentel PR., LeSage MG.,New directions in nicotine vaccine design and use. Adv Pharmacol.2014;69:553–80.

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