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蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)領(lǐng)域又迎來(lái)了一項(xiàng)里程碑式的時(shí)刻——

“上帝之手”、華盛頓大學(xué)生物化學(xué)教授 David Baker 團(tuán)隊(duì)及其合作者，首次利用生成式人工智能（AI）技術(shù)從零開(kāi)始設(shè)計(jì)出了一種新型抗體，將抗體療法推向了一個(gè)全新的高度。

據(jù) Nature 報(bào)道，這一工作提出了將人工智能驅(qū)動(dòng)的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)帶入價(jià)值數(shù)千億美元的治療性抗體市場(chǎng)的可能性。

圖｜抗體（粉色）與流感病毒蛋白（黃色）結(jié)合（藝術(shù)構(gòu)思）。（來(lái)源：Juan Gaertner/Science Photo Library）

相關(guān)研究論文以“Atomically accurate de novo design of single-domain antibodies”為題，已發(fā)表在預(yù)印本網(wǎng)站 bioRxiv 上。

英國(guó)牛津大學(xué)免疫信息學(xué)家 Charlotte Deane 評(píng)價(jià)道：“這是一項(xiàng)非常有前景的研究，它代表了將人工智能蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)工具應(yīng)用于制造新抗體的重要一步?！?/p>

讓抗體設(shè)計(jì)更快、更容易

抗體是一種免疫分子，能強(qiáng)力附著在與疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)上，傳統(tǒng)的制造方法包括對(duì)動(dòng)物進(jìn)行免疫實(shí)驗(yàn)或?qū)Υ罅糠肿舆M(jìn)行篩選，昂貴且費(fèi)時(shí)。

該論文的共同第一作者、華盛頓大學(xué)計(jì)算生物化學(xué)家 Nathaniel Bennett 認(rèn)為，能夠縮短這些昂貴的人工智能工具有可能“使設(shè)計(jì)抗體的能力民主化”。

在這項(xiàng)工作中，研究團(tuán)隊(duì)利用 RFdiffusion 和 RoseTTAFold2 網(wǎng)絡(luò)，通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，成功設(shè)計(jì)出了全新的抗體 VHH（單域抗體；Variable Heavy-chain of Heavy-chain antibodies）。

在整個(gè)設(shè)計(jì)過(guò)程中，研究團(tuán)隊(duì)充分考慮了抗體與靶標(biāo)之間的相互作用，力求達(dá)到最優(yōu)的結(jié)合效果。

據(jù)論文描述，RFdiffusion 和 RoseTTAFold2 網(wǎng)絡(luò)在抗體設(shè)計(jì)中扮演了至關(guān)重要的角色，實(shí)現(xiàn)了抗體結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)和預(yù)測(cè)，為全新抗體的生成提供了基礎(chǔ)。

其中，RFdiffusion 網(wǎng)絡(luò)主要用于設(shè)計(jì)全新的抗體結(jié)構(gòu)，特別是針對(duì)特定的抗原表位。它可以根據(jù)用戶(hù)指定的抗原表位，設(shè)計(jì)出具有結(jié)合能力的抗體結(jié)構(gòu)。

基于 AlphaFold2/RF2 的蛋白質(zhì)骨架，RFdiffusion 網(wǎng)絡(luò)使用一系列訓(xùn)練過(guò)程來(lái)進(jìn)行蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)和優(yōu)化。

在訓(xùn)練過(guò)程中，該網(wǎng)絡(luò)通過(guò)一系列步驟對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行噪聲處理，并預(yù)測(cè)去噪后的結(jié)構(gòu)。這些步驟使網(wǎng)絡(luò)能夠?qū)W習(xí)并優(yōu)化抗體結(jié)構(gòu)，從而適應(yīng)特定的抗原表位。

通過(guò)訓(xùn)練和優(yōu)化過(guò)程，該網(wǎng)絡(luò)能夠生成具有高結(jié)合親和力的抗體結(jié)構(gòu)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)特定抗原的識(shí)別和結(jié)合。

圖｜用于抗體設(shè)計(jì)的 RFdiffusion 概述。（來(lái)源：該論文）

RoseTTAFold2 網(wǎng)絡(luò)則主要用于預(yù)測(cè)抗體結(jié)構(gòu)，特別是在抗體-抗原復(fù)合物中的抗體結(jié)構(gòu)。它能夠幫助驗(yàn)證設(shè)計(jì)的抗體結(jié)構(gòu)與抗原的結(jié)合模式是否符合預(yù)期。

基于 Transformer 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)，RoseTTAFold2 網(wǎng)絡(luò)使用大量的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練。它通過(guò)對(duì)蛋白質(zhì)序列進(jìn)行序列到序列的預(yù)測(cè)，從而得到全新的蛋白質(zhì) 3D 結(jié)構(gòu)。

圖｜經(jīng)過(guò)微調(diào)的 RoseTTAFold2 能夠區(qū)分真正的復(fù)合物和誘餌復(fù)合物。（來(lái)源：該論文）

圖｜微調(diào)后的 RoseTTAFold2 與 IgFold 在抗體單體預(yù)測(cè)方面的比較。（來(lái)源：該論文）

通過(guò)對(duì)設(shè)計(jì)的抗體結(jié)構(gòu)進(jìn)行預(yù)測(cè)，研究團(tuán)隊(duì)可以更好地了解抗體與抗原之間的相互作用，并驗(yàn)證設(shè)計(jì)的合理性和有效性。

整體上，通過(guò)設(shè)計(jì)和預(yù)測(cè)抗體結(jié)構(gòu)，RFdiffusion 和 RoseTTAFold2 網(wǎng)絡(luò)為全新抗體的創(chuàng)新和驗(yàn)證提供了重要支持。

人工智能設(shè)計(jì)的抗體，能用嗎？

利用這種方法，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)出了數(shù)千種抗體，這些抗體能識(shí)別幾種細(xì)菌和病毒蛋白質(zhì)（比如流感病毒用來(lái)入侵細(xì)胞的蛋白質(zhì)）的特定區(qū)域以及一種抗癌藥物靶標(biāo)。

然后，他們?cè)趯?shí)驗(yàn)室中制作了這些設(shè)計(jì)的一個(gè)子集，并測(cè)試了這些分子是否能與正確的靶點(diǎn)結(jié)合，進(jìn)而驗(yàn)證了抗體卓越的有效性。

例如，表面等離子共振（SPR）等技術(shù)，可以驗(yàn)證 VHH 與目標(biāo)抗原的結(jié)合能力。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，設(shè)計(jì)的 VHH 能夠與目標(biāo)抗原特異性結(jié)合，并表現(xiàn)出一定的結(jié)合親和力。

另外，X 射線(xiàn)晶體學(xué)或/和冷凍電鏡技術(shù)，可以解析 VHH 與目標(biāo)抗原的復(fù)合物結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)解析結(jié)果顯示，設(shè)計(jì)的 VHH 與目標(biāo)抗原形成特定的結(jié)合模式，VHH 的關(guān)鍵殘基與抗原表位發(fā)生特異性相互作用，進(jìn)一步證明了設(shè)計(jì)的抗體具有與目標(biāo)抗原結(jié)合的能力。

最后，通過(guò) SPR 等技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)對(duì) VHH 與目標(biāo)抗原的結(jié)合親和力進(jìn)行了驗(yàn)證。結(jié)果顯示，設(shè)計(jì)的 VHH 與目標(biāo)抗原之間存在一定的結(jié)合親和力，其親和力值反映了兩者之間的結(jié)合強(qiáng)度和穩(wěn)定性。

以上這些結(jié)果，為設(shè)計(jì)的抗體的進(jìn)一步應(yīng)用和開(kāi)發(fā)提供了重要的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)和支持。

然而，該研究也存在一些局限性。首先，設(shè)計(jì)的 VHH 在結(jié)合親和力和特異性方面仍有待進(jìn)一步優(yōu)化和提高；其次，設(shè)計(jì)的 VHH 主要針對(duì)單一抗原進(jìn)行了驗(yàn)證，對(duì)于多種抗原或復(fù)雜疾病的治療效果尚待驗(yàn)證；另外，抗體的免疫原性、穩(wěn)定性和生產(chǎn)成本等方面也需要進(jìn)一步研究和解決。

蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)，充滿(mǎn)無(wú)限可能

近年來(lái)，David Baker 團(tuán)隊(duì)一直致力于蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)研究，且成果顯著。

圖｜David Baker

2021 年 8 月，團(tuán)隊(duì)研發(fā)出了一款完全免費(fèi)的、新的深度學(xué)習(xí)工具 RoseTTAFold，不僅擁有媲美 AlphaFold2 的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)超高準(zhǔn)確度，而且更快、所需計(jì)算機(jī)處理能力更低。

2021 年 11 月，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步將 AlphaFold 2 與 RoseTTAFold 相結(jié)合，成功用于蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)。

去年 4 月，他們?cè)谝黄l(fā)表在 Science 上的論文中，介紹了如何利用強(qiáng)化學(xué)習(xí)設(shè)計(jì)新型蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)軟件，由該方法合成的蛋白質(zhì)能更有效地在小鼠體內(nèi)產(chǎn)生有用抗體。他們稱(chēng)，這一突破將會(huì)在疫苗領(lǐng)域有所貢獻(xiàn)。

去年 7 月，他們開(kāi)發(fā)了一個(gè)人工智能蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)系統(tǒng) RoseTTAFold，稱(chēng)可與 AlphaFold 媲美，不僅可以預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，還能預(yù)測(cè)蛋白復(fù)合物結(jié)構(gòu)。隨后，他們也公開(kāi)了 RFdiffusion 的云版本，將定制蛋白質(zhì)帶入了主流科研界。

去年 12 月，團(tuán)隊(duì)在 Nature 上發(fā)表論文，展示了人工智能技術(shù)能夠從頭設(shè)計(jì)高親和力的蛋白，這讓科學(xué)家們更有可能創(chuàng)造出更便宜的抗體替代品，用于疾病檢測(cè)和治療。

一項(xiàng)好的科學(xué)研究，不僅需要過(guò)硬的技術(shù)，也同樣需要豐富的想象力。

未來(lái)，抗體及蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)領(lǐng)域或?qū)⒊錆M(mǎn)著無(wú)限可能，為人類(lèi)健康和醫(yī)學(xué)治療帶來(lái)新的希望。

參考鏈接：

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.03.14.585103v1https://www.nature.com/articles/d41586-024-00846-7

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