光遺傳方法宿主體內(nèi)控制細(xì)菌致病能力示意圖。 研究團(tuán)隊(duì)供圖

你能想象，一個(gè)成年人身上的細(xì)菌總數(shù)，居然有100萬(wàn)億嗎？

細(xì)菌數(shù)量之多、種類(lèi)之繁，既是許多疾病的病原體，以接觸、消化道、呼吸道、昆蟲(chóng)叮咬等傳方式讓人體感染疾病。同時(shí)，細(xì)菌也常被人們用于乳酪及酸奶和酒釀的制作、部分抗生素的制造、廢水的處理等，與我們的生活息息相關(guān)。

對(duì)于人類(lèi)疾病預(yù)防而言，了解細(xì)菌如何感染人體，進(jìn)一步對(duì)細(xì)菌感染行為進(jìn)行調(diào)控至關(guān)重要。6月2日，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)深圳先進(jìn)院）合成生物學(xué)研究所金帆團(tuán)隊(duì)與黃術(shù)強(qiáng)團(tuán)隊(duì)關(guān)于細(xì)菌感染的研究成果以封面文章的形式發(fā)表于ACS Synthetic Biology。研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了基于銅綠假單胞菌的新型光敏蛋白YGS24，實(shí)現(xiàn)了用光學(xué)方法控制細(xì)菌對(duì)宿主的感染行為。中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)博士研究生承心怡、深圳先進(jìn)院研究助理蒲璐、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)博士研究生付生偉為文章的共同第一作者，研究員金帆和助理研究員楊帥為共同通訊作者。

該研究不僅實(shí)現(xiàn)對(duì)宿主體內(nèi)細(xì)菌致病能力的定量和時(shí)間控制，從而可以揭示其局部和系統(tǒng)對(duì)宿主健康和死亡的影響。新的技術(shù)的建立有望探索和發(fā)現(xiàn)致病菌新的致病機(jī)理，進(jìn)而加速相關(guān)創(chuàng)新療法的開(kāi)發(fā)。

細(xì)菌是如何感染宿主的？

細(xì)菌的感染往往呈現(xiàn)急性和慢性?xún)煞N模式。細(xì)菌的不同感染行為往往會(huì)對(duì)宿主體產(chǎn)生不同的影響。急性感染下，細(xì)菌會(huì)引起宿主急性的炎癥反應(yīng)，而慢性感染下，細(xì)菌往往會(huì)形成生物被膜，對(duì)抗生素和宿主的免疫系統(tǒng)具有更強(qiáng)的耐受性，往往不易根治。

研究團(tuán)隊(duì)選取了常見(jiàn)的機(jī)會(huì)性致病菌——銅綠假單胞菌作為研究模型，用以探索調(diào)控細(xì)菌感染行為的新方式。

“銅綠假單胞菌是一種對(duì)人體和動(dòng)植物均有潛在致病性的革蘭氏陰性菌，它的臨床分離率較高。對(duì)于免疫受損的病人、皮膚或黏膜受損的病人，如患有囊性纖維化、支氣管擴(kuò)張癥、中性粒細(xì)胞減少癥、艾滋病的病人以及燒傷、器官移植的病人來(lái)說(shuō)，銅綠假單胞菌感染具有很高的發(fā)病率和致死率。因此，建立新的方法對(duì)其致病性進(jìn)行研究不僅具有臨床意義，還具有開(kāi)創(chuàng)性的科學(xué)意義。”論文共同通訊作者楊帥表示。

有別于傳統(tǒng)利用化學(xué)誘導(dǎo)物進(jìn)行基因表達(dá)調(diào)控的細(xì)菌調(diào)控手段，研究團(tuán)隊(duì)利用光遺傳學(xué)調(diào)控的方式，基于銅綠假單胞菌的GacS蛋白和GacA蛋白組成的雙組分系統(tǒng)，開(kāi)發(fā)了新型光敏蛋白YGS24。

“GacS-GacA雙組分系統(tǒng)在銅綠假單胞菌急性和慢性感染模式的切換上有著關(guān)鍵性的調(diào)控作用。GacS蛋白通過(guò)調(diào)節(jié)GacA蛋白的磷酸化程度對(duì)下游致病相關(guān)基因進(jìn)行調(diào)控。當(dāng)GacA蛋白的磷酸化水平高時(shí)，細(xì)菌傾向于形成生物被膜，慢性感染相關(guān)基因的表達(dá)被促進(jìn)；而當(dāng)GacA蛋白的磷酸化水平低時(shí)，細(xì)菌更傾向于表達(dá)與急性感染模式相關(guān)的基因。我們以YGS24蛋白取代細(xì)菌中原有的GacS蛋白，構(gòu)建了YGS24-GacA光控系統(tǒng)，對(duì)銅綠假單胞菌的感染行為進(jìn)行精確的光調(diào)控?！睏顜浗忉尩?。

利用構(gòu)建的YGS24-GacA光控系統(tǒng)，研究團(tuán)隊(duì)在 “致命麻痹”和“緩慢殺戮”的秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)—銅綠假單胞菌致病模型中，成功實(shí)現(xiàn)了細(xì)菌對(duì)線(xiàn)蟲(chóng)的致病能力的藍(lán)光調(diào)控。此外，通過(guò)該光控系統(tǒng)，利用顯微鏡技術(shù)和微流控技術(shù)，成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)腸腔內(nèi)銅綠假單胞菌致病調(diào)控回路的原位光誘導(dǎo)。

“YGS24光敏蛋白的研發(fā)，擴(kuò)充了光遺傳學(xué)的工具庫(kù)，也是在銅綠假單胞菌中開(kāi)發(fā)的第一個(gè)光敏蛋白。它將推動(dòng)光遺傳學(xué)在微生物研究領(lǐng)域的發(fā)展，還將在細(xì)菌感染行為相關(guān)的基礎(chǔ)研究中發(fā)揮獨(dú)特的作用。”楊帥表示。

下一步，研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃利用該技術(shù)，結(jié)合線(xiàn)蟲(chóng)感染實(shí)驗(yàn)，通過(guò)光遺傳學(xué)方法建立定量關(guān)系模型和真實(shí)波動(dòng)環(huán)境下的致病感染模型。通過(guò)建立更高分辨率的顯微追蹤照明系統(tǒng)，對(duì)線(xiàn)蟲(chóng)腸道特定部位的細(xì)菌進(jìn)行誘導(dǎo)，研究不同位置的局部感染導(dǎo)致的致病性差異，最終探究新的感染機(jī)制和宿主相互作用，為治療銅綠假單胞菌感染提供新的思路。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1021/acssynbio.1c00075


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