科學(xué)探索：靠腦波叫醒免疫細(xì)胞，對(duì)抗大腦疾病


圖片來源：James O’Brien for Quanta Magazine
跨越學(xué)科邊界的發(fā)現(xiàn)是科學(xué)研究中最大的樂趣之一，但是這樣的飛躍往往被人忽視，因?yàn)樗鼈兂坝诔Ｒ?guī)思維。舉個(gè)最近的例子來說，一項(xiàng)治療老年癡呆癥的新發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)認(rèn)知，它結(jié)合了兩個(gè)先前毫無關(guān)系的研究領(lǐng)域：腦波和小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia，大腦中的免疫細(xì)胞）。這是一項(xiàng)重要發(fā)現(xiàn)，但它仍需要同行研究人員的認(rèn)同和理解，才能發(fā)揮真正的潛力。腦波研究史會(huì)告訴你為什么。
1887年，理查德·卡頓（Richard Caton）在一場(chǎng)科學(xué)會(huì)議上宣布發(fā)現(xiàn)了腦波?！埃ㄎ遥┳x了那篇關(guān)于大腦電流的論文?！彼谧约旱乃饺巳沼浝飳懙?，“文章廣受好評(píng)，但是大部分聽眾都沒有理解?！笨D對(duì)腦波的觀察是正確的，但是他的思維方式對(duì)其他人來說卻太過另類，無法得到嚴(yán)肅的對(duì)待。面對(duì)寥寥無幾的研究興趣，卡頓放棄了這項(xiàng)研究，在接下來的幾十年內(nèi)這一發(fā)現(xiàn)也被遺忘。
讓我們閃回到2019年10月。我在芝加哥協(xié)助組織了一場(chǎng)神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)的年會(huì)，聚集了一大幫科學(xué)家，我問大家，是否有人知道麻省理工學(xué)院（MIT）神經(jīng)科學(xué)家們的最新研究，他們發(fā)現(xiàn)一種治療阿爾茲海默癥的新方法：操控小膠質(zhì)細(xì)胞和腦波。沒人回答我。
我能理解：科學(xué)家必須通過專攻一個(gè)方向來獲得成功。研究小膠質(zhì)細(xì)胞的生物學(xué)家不會(huì)有興趣去閱讀腦波研究的論文，而腦波研究人員通常也不在意膠質(zhì)細(xì)胞研究。因此，將兩種傳統(tǒng)上相互獨(dú)立的學(xué)科連接起來的研究可能無法獲得關(guān)注。但是這一研究需要關(guān)注。盡管它聽上去難以置信，但研究人員還是做到了：他們用一秒鐘閃爍40次的LED燈，改善了患有阿爾茲海默癥動(dòng)物的大腦。甚至播放40赫茲（Hz）這種特殊頻率的聲音也能產(chǎn)生類似的效果。
如今，腦波在神經(jīng)科學(xué)研究和醫(yī)學(xué)診斷中發(fā)揮重要作用，但是此前醫(yī)生們從來沒有通過操控腦波來治療神經(jīng)退行性疾病。大腦皮層中的神經(jīng)元在處理信息時(shí)會(huì)發(fā)放電脈沖信號(hào)，產(chǎn)生振蕩的電磁場(chǎng)。就好像許多人同步鼓掌會(huì)產(chǎn)生雷鳴般的有節(jié)奏的掌聲一樣，上千個(gè)神經(jīng)元同時(shí)發(fā)放，就會(huì)產(chǎn)生腦波。
這些腦波呈現(xiàn)出不同的形式和頻率。比如，α波的振蕩頻率在8～12Hz之間。當(dāng)我們閉上眼睛，切斷激發(fā)更高頻率腦波活動(dòng)的外部刺激時(shí)，α波就會(huì)激增。快速振蕩的 γ波頻率為30～120Hz，這是阿爾茲海默癥研究特別感興趣的腦波，因?yàn)樗鼈兊恼袷幹芷谕昝榔鹾仙窠?jīng)回路中突觸信號(hào)傳導(dǎo)的百分之一秒時(shí)間框架。腦波在信息處理過程中非常重要，因?yàn)樗鼈兡軌蛴绊懮窠?jīng)元的發(fā)放。當(dāng)神經(jīng)元的內(nèi)部和外部電壓差達(dá)到某個(gè)特定觸發(fā)點(diǎn)時(shí)，神經(jīng)元就會(huì)發(fā)放一個(gè)電脈沖信號(hào)。腦波中電壓振蕩的波峰和波谷促使神經(jīng)元逐步接近或者遠(yuǎn)離這個(gè)觸發(fā)點(diǎn)，從而促進(jìn)或者抑制其發(fā)放。電壓的節(jié)律性激增還將神經(jīng)元聚集在一起，讓它們像沖浪那樣“騎上”不同的腦波頻率，同步發(fā)放。
我就知道這么多的內(nèi)容，所以為了更好地理解這項(xiàng)新研究和它的起源，我找到了MIT的神經(jīng)科學(xué)家蔡立慧（Li-Huei Tsai）。她說，用其中一個(gè)腦波頻率來治療阿爾茲海默癥的思路來自一次有趣的觀察：“我們注意到在自己的數(shù)據(jù)和其他團(tuán)隊(duì)的數(shù)據(jù)中，阿爾茲海默癥小鼠模型中頻率為40赫茲的腦波節(jié)律強(qiáng)度和同步性都降低了。”而且在人類患者中也是如此。顯然，如果你患上了阿爾茲海默癥，你的大腦中這種特定頻率的腦波的強(qiáng)度就會(huì)減弱。2016年她的研究生漢娜·伊卡里諾（Hannah Iaccarino）推斷說，也許增強(qiáng)這些衰弱的γ波有助于治療這一嚴(yán)重且不可逆的癡呆癥。


神經(jīng)科學(xué)家蔡立慧 圖片來源：MIT
為了增強(qiáng)γ波，團(tuán)隊(duì)采用了光遺傳刺激法，通過植入大腦的光纖直接用激光照射個(gè)別神經(jīng)元，來控制它們發(fā)放的方式和時(shí)機(jī)。蔡立慧的團(tuán)隊(duì)刺激了阿爾茲海默癥小鼠視覺皮層中的神經(jīng)元，讓它們釋放40Hz的電脈沖。研究成果于2016年發(fā)表在《自然》雜志，表明這種方式能使淀粉樣斑塊明顯減少，而淀粉樣斑塊正是這一疾病的標(biāo)志特征。
這是一個(gè)好的跡象，表明這些腦波可能對(duì)治療有幫助，但是蔡立慧的團(tuán)隊(duì)知道，由于倫理問題，光遺傳方法不是治療人類疾病的可選方案。他們開始尋找其他方法來增強(qiáng)大腦的γ波活動(dòng)。蔡立慧的MIT同事埃默里·布朗（EmeryBrown）給她看了一篇更老的論文，那項(xiàng)研究顯示讓一只貓盯著屏幕看，屏幕上一盞閃光燈以特定頻率閃爍，貓大腦中的γ波強(qiáng)度就會(huì)提升，這些閃爍頻率中就包括了40赫茲。“漢娜和我們的合作者們構(gòu)建了一種系統(tǒng)，嘗試在小鼠身上實(shí)現(xiàn)這樣的感官刺激，結(jié)果奏效了，”蔡立慧告訴我。這背后的思路就是閃爍的燈光會(huì)強(qiáng)化γ波，因?yàn)楣?jié)律性的感官輸入會(huì)讓神經(jīng)回路跟著同一頻率一起“搖擺”，就好像當(dāng)車卡到溝里的時(shí)候，人們會(huì)以同一節(jié)奏搖晃車輛，把車推出來。
事實(shí)上，頻閃燈還對(duì)小鼠產(chǎn)生了額外的作用：它們清除了淀粉樣斑塊。但是目前我們還不了解光遺傳刺激或者閃爍燈療法的具體機(jī)制。
根據(jù)阿爾茲海默癥的發(fā)現(xiàn)者阿洛伊斯·阿爾茲海默（Alois Alzheimer）本人留下的線索，研究人員很快將注意力從神經(jīng)元轉(zhuǎn)移到了小膠質(zhì)細(xì)胞上，這是一類免疫細(xì)胞。在20世紀(jì)之交，阿爾茲海默首次用顯微鏡觀察“老年癡呆癥”患者的大腦組織，并進(jìn)行了描述，他指出淀粉樣斑塊沉積物被小膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞團(tuán)團(tuán)圍住。后續(xù)研究則確認(rèn)，小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)吞噬這些讓患者大腦坑坑洼洼的斑塊。
蔡立慧和同事們決定檢查一下那些接受了腦波激發(fā)實(shí)驗(yàn)的動(dòng)物體內(nèi)的免疫細(xì)胞。他們觀察到，在所有接受治療的動(dòng)物體內(nèi)，小膠質(zhì)細(xì)胞體積變大，并且有更多的小膠質(zhì)細(xì)胞在消化淀粉樣斑塊。
這些細(xì)胞是怎么知道的？存在于血液中的免疫細(xì)胞無法感知神經(jīng)傳導(dǎo)，而大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞則不同，它們會(huì)適應(yīng)大腦中電信號(hào)活動(dòng)的節(jié)律。血液中的免疫細(xì)胞和大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞都具有細(xì)胞感受器，以探測(cè)疾病和損傷，而小膠質(zhì)細(xì)胞還能夠探測(cè)到神經(jīng)元發(fā)放的電脈沖信號(hào)，這是因?yàn)樗鼈儞碛型瑯拥纳窠?jīng)遞質(zhì)受體，即神經(jīng)元用來在突觸間傳遞信號(hào)的結(jié)構(gòu)。這使得小膠質(zhì)細(xì)胞能夠“傾聽”神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中流動(dòng)的信息，當(dāng)信息傳遞受到干擾時(shí)，它們就采取行動(dòng)，修復(fù)神經(jīng)回路。因此，正確的腦波可以驅(qū)動(dòng)小膠質(zhì)細(xì)胞消滅有毒的蛋白沉積物。
“（腦波和小膠質(zhì)細(xì)胞之間的）這種相互作用是我們研究工作中最令人興奮、最有趣的成果之一?！辈塘⒒壅f。她的團(tuán)隊(duì)去年在《神經(jīng)元》雜志上報(bào)告，將LED頻閃燈閃爍治療延長(zhǎng)至三到六個(gè)星期，不僅能夠清除小鼠大腦中的毒性斑塊，還能防止神經(jīng)元死亡，甚至保護(hù)突觸，這些都是老年癡呆癥要摧毀的目標(biāo)。
團(tuán)隊(duì)想知道，其他類型的節(jié)律性感官輸入是否也能振動(dòng)神經(jīng)回路，產(chǎn)生γ波，減少淀粉樣斑塊，就像前文提到的晃動(dòng)卡住的車一樣。在發(fā)表于《細(xì)胞》雜志的一項(xiàng)擴(kuò)展研究中，團(tuán)隊(duì)報(bào)告說，就像觀看40Hz的閃爍燈會(huì)減少視覺皮層中的斑塊一樣，40Hz的聽覺刺激也會(huì)減少聽覺皮層的淀粉樣斑塊。其他區(qū)域也受到了相似的影響，包括海馬體這一負(fù)責(zé)學(xué)習(xí)和記憶的關(guān)鍵區(qū)域，并且治療后的小鼠在記憶測(cè)試中表現(xiàn)得更好。讓小鼠同時(shí)接受兩種刺激，即同步出現(xiàn)的閃光和聲音，甚至能達(dá)到更強(qiáng)勁的效果，足以減少整個(gè)大腦皮層中各個(gè)區(qū)域的淀粉樣斑塊，包括前額葉區(qū)域。該區(qū)域負(fù)責(zé)更高水平的執(zhí)行功能，也是阿爾茲海默癥損害的目標(biāo)之一。
我聽了之后很是驚訝。為了確保我不是過分興奮于使用閃爍燈和聲音治療人類癥狀的可能性，我和神戶大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家和氣弘明（Hiroaki Wake）聊了一下，他并沒有參與這項(xiàng)研究?！斑@聽上去太棒了！”他說，“這樣的療法還可能對(duì)其他神經(jīng)退行性障礙有效，比如帕金森病和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS）。”小膠質(zhì)細(xì)胞在這些病癥中也發(fā)揮了作用。然而他指出，盡管小膠質(zhì)細(xì)胞和腦波振蕩之間的聯(lián)系確實(shí)成立，但是40Hz的刺激促使小膠質(zhì)細(xì)胞清除斑塊，保護(hù)神經(jīng)元免受破壞的生物學(xué)機(jī)制尚不清楚。
蔡立慧說，這個(gè)謎團(tuán)可能很快就會(huì)解開。佐治亞理工學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)，包括蔡立慧實(shí)驗(yàn)室的“老員工”安娜貝爾·辛格（Annabelle Singer）在內(nèi)，在2月發(fā)表的一篇論文中提出了一種可能性。他們報(bào)告，在正常小鼠體內(nèi)，用LED燈激發(fā)γ波會(huì)快速誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞生成細(xì)胞因子。細(xì)胞因子是一類蛋白質(zhì)，神經(jīng)元（和基本上所有的免疫細(xì)胞）利用它傳遞信號(hào)，并且在大腦損傷和疾病引發(fā)的神經(jīng)炎癥中，細(xì)胞因子也是主要調(diào)控因素之一。小膠質(zhì)細(xì)胞僅僅需要接受15到60分鐘的刺激，就能釋放細(xì)胞因子，速度快得驚人。辛格說：“這起效的速度要比許多靶向免疫信號(hào)傳導(dǎo)或者炎癥藥物快得多?！?br>

圖片來源：Pixabay
細(xì)胞因子有許多形態(tài)，而該研究發(fā)現(xiàn)，要讓小膠質(zhì)細(xì)胞制造不同類型的細(xì)胞因子，需要使用特定頻率。“神經(jīng)刺激的作用不僅僅是啟動(dòng)免疫信號(hào)，”辛格說。產(chǎn)生這些特殊的蛋白質(zhì)需要特定的節(jié)律，“不同類型的刺激或許能被用來諧調(diào)出需要的免疫信號(hào)?！?br> 這意味著醫(yī)生或許能夠通過改變光與聲音的頻率，治療不同疾病。不同的刺激將振動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞，讓它們制造出適當(dāng)?shù)哪X波頻率，促使附近的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放特異類型的細(xì)胞因子，告訴小膠質(zhì)細(xì)胞如何修復(fù)大腦。
當(dāng)然，這樣的治療方法可能還需要經(jīng)過相當(dāng)一段時(shí)間的發(fā)展，才能供患者使用。即便能夠使用，也可能存在副作用?！肮?jié)律性感官刺激很可能影響到大腦組織中許多不同類型的細(xì)胞，”蔡立慧解釋說，“現(xiàn)在還不清楚每種細(xì)胞如何感知并響應(yīng)γ振動(dòng)?！焙蜌膺€指出，節(jié)律性刺激帶來的傷害可能會(huì)多于收益，因?yàn)檫@種刺激可能會(huì)誘發(fā)癲癇，這種癥狀在許多精神疾病和神經(jīng)退行性障礙中相當(dāng)常見。
然而，潛在的收益仍然相當(dāng)可觀。蔡立慧的團(tuán)隊(duì)才剛剛開始評(píng)估他們的頻閃燈方法對(duì)患者的作用，只要有更多的研究人員了解這項(xiàng)有潛力的研究，他們有信心會(huì)有其他團(tuán)隊(duì)的加入。（和我討論過的大部分專家在我提到這一研究之前都沒有注意到它。）
就好像新的物種出現(xiàn)在各生態(tài)系統(tǒng)間的邊界上，新科學(xué)也會(huì)在各學(xué)科的交界出蓬勃發(fā)展。我們需要敏銳的眼睛來發(fā)現(xiàn)它們，但是正如理查德·卡頓所經(jīng)歷的那樣，同時(shí)也需要花費(fèi)一番口舌來讓他人信服。
撰文：R. Douglas Fields，神經(jīng)科學(xué)家
翻譯：阿金
審校：戚譯引
引進(jìn)來源：Quanta Magazine
引進(jìn)鏈接：https://www.quantamagazine.org/stimulated-brain-waves-offer-a-possible-treatment-for-alzheimers-20200527/


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