出品：科普中國(guó)

作者：歐陽(yáng)浩淼（中國(guó)科學(xué)院微生物研究所）

監(jiān)制：中國(guó)科普博覽

抗生素是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的重要武器，當(dāng)我們體內(nèi)的一些細(xì)菌對(duì)健康造成威脅時(shí)，就需要抗生素來殺死細(xì)菌，直到我們恢復(fù)健康。

提到抗生素，大家還會(huì)想到“耐藥性”。由于抗生素的濫用，以及細(xì)菌的快速變異，會(huì)導(dǎo)致有些細(xì)菌能夠抵抗抗生素，使抗生素失去了效用。

那么，有沒有一種抗生素可以突破“耐藥性”的局限，更好地幫助我們獲得健康呢？

抗生素是如何發(fā)揮作用的呢？

我們的身體中有很多的細(xì)菌，這是一種微小的生物，有些細(xì)菌是對(duì)身體有益的細(xì)菌，例如益生菌等；然而有些“壞”細(xì)菌會(huì)對(duì)我們的身體造成威脅，讓我們感到不舒服，引起感冒、發(fā)燒等，這時(shí)候就需要抗生素出場(chǎng)了。

抗生素就像是一支軍隊(duì)里專門針對(duì)這些細(xì)菌的“大炮”，當(dāng)它找到敵人——細(xì)菌時(shí)，就會(huì)開始對(duì)細(xì)菌進(jìn)行攻擊。有些抗生素能夠直接破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁或者細(xì)胞膜，從而殺死“壞”細(xì)菌；有些抗生素則是像是狙擊手一樣，可以進(jìn)到細(xì)菌體內(nèi)，精準(zhǔn)地打擊它的關(guān)鍵部位；還有些抗生素則是像是特工一樣，潛伏在細(xì)菌內(nèi)部，破壞它們的生存環(huán)境，讓“壞”細(xì)菌變得軟弱無力，最后被我們的免疫系統(tǒng)打敗。當(dāng)抗生素開始和細(xì)菌戰(zhàn)斗時(shí)，它們就會(huì)不斷地攻擊細(xì)菌，直到細(xì)菌被全部干掉為止，這樣我們就可以很快康復(fù)。

新型抗生素：像魔術(shù)貼一樣纏住細(xì)菌

從抗生素作用的原理中，我們可以發(fā)現(xiàn)破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁是一種非常有效的殺死細(xì)菌的方法?？茖W(xué)家們也在這個(gè)方向進(jìn)行了大量的研究，包括阻斷細(xì)胞壁的合成，破壞細(xì)胞壁的結(jié)構(gòu)等。那么，除了上述的方法，還有沒有其他手段呢？

近期，荷蘭烏得勒支大學(xué)研究人員在《自然·微生物學(xué)》上發(fā)表他們的最新發(fā)現(xiàn)，一種名為菌絲霉素的小分子抗生素可以組裝成較大結(jié)構(gòu)，鎖定在細(xì)菌細(xì)胞表面，就像魔術(shù)貼兩側(cè)鉤環(huán)密合粘在一起那樣，使細(xì)菌無法逃脫，從而無法繼續(xù)感染身體細(xì)胞。這一令人興奮的發(fā)現(xiàn)，可能為抗生素開發(fā)帶來突破性進(jìn)展，對(duì)開發(fā)能對(duì)抗耐藥菌的新型抗生素具有重要意義。

這種菌絲霉素是一類由真菌菌絲體中產(chǎn)生的具有抗菌活性的酶，例如來源于松露菌的抗菌霉素-Plectasin。這種抗生素的獨(dú)特之處在于，它不僅僅通過簡(jiǎn)單的化學(xué)結(jié)合來抑制細(xì)菌，而是通過一種巧妙的自組裝機(jī)制來增強(qiáng)其抗菌活性，這就是抗生素菌絲酶的“魔術(shù)貼機(jī)制”。

簡(jiǎn)單來說，這種小分子抗生素能夠組裝成較大的結(jié)構(gòu)，鎖定在細(xì)菌細(xì)胞表面，就像魔術(shù)貼兩側(cè)鉤環(huán)密合粘在一起那樣，使細(xì)菌無法逃脫，從而無法繼續(xù)感染身體細(xì)胞。

以菌絲酶Plectasin為例，想要形成能殺死細(xì)菌的“魔術(shù)貼”，抗生素菌絲酶需要經(jīng)過這幾步：

1. 鈣離子觸發(fā)自組裝

菌絲酶Plectasin在鈣離子的存在下，會(huì)產(chǎn)生構(gòu)象變化，使其具備自組裝的能力，從而有效地自組裝在細(xì)菌表面。

2. 靶向細(xì)菌細(xì)胞壁前體脂質(zhì) II

一旦菌絲酶Plectasin發(fā)生構(gòu)象變化，它們能夠高效且選擇性地識(shí)別并結(jié)合細(xì)菌細(xì)胞壁前體脂質(zhì) II（Lipid II），這個(gè)過程類似于鑰匙插入鎖中。由于脂質(zhì) II 是細(xì)菌細(xì)胞壁合成過程中不可或缺的前體物質(zhì)，因此這種結(jié)合也是自組裝過程的關(guān)鍵步驟。

3. 自組裝形成超分子結(jié)構(gòu)

在細(xì)菌細(xì)胞表面，菌絲酶Plectasin分子進(jìn)一步相互作用，形成密集的超分子結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)通過多點(diǎn)結(jié)合的方式，牢固地附著在細(xì)菌膜上，這種自組裝形成了一個(gè)類似“魔術(shù)貼”的致密超分子結(jié)構(gòu)，牢牢地鎖定在細(xì)菌表面。這種多點(diǎn)結(jié)合不僅增強(qiáng)了酶分子在細(xì)菌表面的穩(wěn)定性，還提高了其抗菌效果。。

4. 抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成

當(dāng)這些超分子結(jié)構(gòu)形成后，這些超分子復(fù)合物就像附著在細(xì)菌“環(huán)”上的微小“鉤子”，鉤住其目標(biāo)脂質(zhì) II，從而阻止脂質(zhì) II去合成新的細(xì)胞壁，最終導(dǎo)致細(xì)菌失去結(jié)構(gòu)完整性和功能，從而死亡。在這個(gè)過程中，即使某個(gè)脂質(zhì) II從“鉤子”上掙脫，細(xì)菌仍被鎖定在大量“鉤子”中無法逃脫，無法引起進(jìn)一步感染。

“魔術(shù)貼”的示意圖

（圖片來源：《自然·微生物學(xué)》）

通過“魔術(shù)貼”的獨(dú)特作用機(jī)制，菌絲酶Plectasin具備應(yīng)對(duì)多重耐藥性細(xì)菌的潛力，這也使其成為了當(dāng)前抗生素耐藥性危機(jī)中的一個(gè)重要的研究方向。

抗生素設(shè)計(jì)新思路：重視藥物自組裝效率

除了Plectasin，科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)許多抗生素可能都利用了類似這種自組裝的“魔術(shù)貼機(jī)制”來增強(qiáng)其抗菌活性。這一發(fā)現(xiàn)也為抗生素的設(shè)計(jì)提供了新思路：不僅要考慮藥物與靶標(biāo)的結(jié)合能力，還需要重視藥物自組裝的效率。借鑒這種機(jī)制，未來可能開發(fā)出能夠更有效對(duì)抗細(xì)菌感染的藥物，從而應(yīng)對(duì)日益嚴(yán)重的抗生素耐藥性問題。

此外，科學(xué)家對(duì)抗生素菌絲酶在人體內(nèi)的效果和安全性也進(jìn)行了研究。結(jié)果表明，這種抗生素在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中能夠抵抗由金黃色葡萄球菌、大腸桿菌和銅綠假單胞菌等引起的感染。下一步將通過臨床試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估其在人類中的應(yīng)用前景。

抗生素耐藥性是全球醫(yī)療保健系統(tǒng)面臨的重大挑戰(zhàn)。耐藥性細(xì)菌的出現(xiàn)使得許多傳統(tǒng)抗生素失去了效果?？股鼐z酶的“魔術(shù)貼機(jī)制”研究為抗生素的研究和開發(fā)開辟了新的途徑，通過理解和利用藥物的自組裝機(jī)制，科學(xué)家們可以設(shè)計(jì)出更有效的抗菌藥物，這對(duì)未來的抗菌治療提供了寶貴的思路。這不僅可以延長(zhǎng)現(xiàn)有抗生素的使用壽命，還可能開發(fā)出對(duì)抗耐藥性細(xì)菌的新武器。

希望這一發(fā)現(xiàn)能夠激發(fā)更多研究，推動(dòng)抗生素開發(fā)進(jìn)入一個(gè)新的時(shí)代，從而保護(hù)人類健康免受細(xì)菌感染的威脅。

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