諾貝爾科普知識(shí)：細(xì)胞與氧氣是如何科學(xué)“互動(dòng)”的？

早在幾世紀(jì)前，人類(lèi)就意識(shí)到了氧氣的重要作用，但是細(xì)胞如何適應(yīng)變化的氧氣水平長(zhǎng)久以來(lái)仍是“未知數(shù)”。來(lái)自美國(guó)和英國(guó)的三名科學(xué)揭開(kāi)了細(xì)胞如何與氧氣“互動(dòng)”的神秘面紗，并因此獲得2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
評(píng)獎(jiǎng)委員會(huì)說(shuō)，美國(guó)科學(xué)家威廉·凱林、格雷格·塞門(mén)扎以及英國(guó)科學(xué)家彼得·拉特克利夫的研究成果“揭示了生命中一個(gè)最基本的適應(yīng)性過(guò)程的機(jī)制”，為我們理解氧氣水平如何影響細(xì)胞新陳代謝和生理功能奠定了基礎(chǔ)。這一發(fā)現(xiàn)也為人類(lèi)開(kāi)發(fā)“有望對(duì)抗貧血、癌癥以及許多其他疾病的新策略鋪平了道路”。
挪威諾貝爾委員會(huì)成員蘭達(dá)爾·約翰遜評(píng)價(jià)說(shuō)，這真正是一個(gè)“教科書(shū)級(jí)別的發(fā)現(xiàn)”。
在漫長(zhǎng)進(jìn)化過(guò)程中，人類(lèi)和其他動(dòng)物演化出一套確保向組織和細(xì)胞充足供氧的機(jī)制。例如，人類(lèi)頸動(dòng)脈體中就含有感知血氧水平的特殊細(xì)胞。1938年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)就授予相關(guān)研究，當(dāng)年獲獎(jiǎng)研究揭示了頸動(dòng)脈體在感知不同血氧水平后，是如何與大腦交流從而調(diào)節(jié)呼吸頻率的。
除了頸動(dòng)脈體對(duì)呼吸的調(diào)控機(jī)制，動(dòng)物對(duì)供氧還有更為基本的生理適應(yīng)機(jī)制。比如紅細(xì)胞可為身體各組織運(yùn)送氧氣，缺氧情況下，一個(gè)關(guān)鍵生理反應(yīng)是體內(nèi)名為促紅細(xì)胞生成素（EPO）的激素含量上升，從而刺激骨髓生成更多紅細(xì)胞以運(yùn)送氧氣。自上世紀(jì)90年代起，拉特克利夫和塞門(mén)扎就開(kāi)始探索這一現(xiàn)象背后的機(jī)制。
二人都研究了EPO基因與不同氧氣水平的“互動(dòng)”機(jī)制，最終發(fā)現(xiàn)了在低氧環(huán)境下起到“調(diào)控器”作用的關(guān)鍵蛋白質(zhì)——缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）。HIF不僅可以隨著氧氣濃度改變發(fā)生相應(yīng)改變，還能調(diào)控EPO表達(dá)水平，促進(jìn)紅細(xì)胞生成。塞門(mén)扎探明了HIF實(shí)際上包含兩種蛋白質(zhì)，分別為HIF-1α和ARNT。
科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)氧氣水平上升時(shí)，體內(nèi)HIF-1α數(shù)量會(huì)急劇下降。它是如何在富氧環(huán)境下被降解的呢？
正是腫瘤專(zhuān)家凱林在研究一種罕見(jiàn)遺傳性疾病——希佩爾－林道（VHL）綜合征時(shí)，解開(kāi)了這一謎團(tuán)。他的研究也因此與上面兩名科學(xué)家的研究聯(lián)系到一起。凱林發(fā)現(xiàn)，VHL綜合征患者因VHL蛋白缺失飽受多發(fā)性腫瘤之苦。典型的VHL腫瘤內(nèi)常有異常新生血管，這可能與氧氣調(diào)控通路有關(guān)。在后續(xù)研究中，他又發(fā)現(xiàn)，正是VHL蛋白通過(guò)氧依賴(lài)的蛋白水解作用，負(fù)向調(diào)節(jié)了HIF-1α。
揭示細(xì)胞的氧氣調(diào)控通路，不僅具有基礎(chǔ)科研價(jià)值，還有望帶來(lái)疾病新療法。比如，調(diào)控HIF通路將有助于治療貧血；而降解HIF-1α等相關(guān)蛋白有可能抑制血管生成，從而有助對(duì)抗需要新生血管供養(yǎng)的惡性腫瘤。
?